Akademik Veri Yönetim Sistemi
3. Ulusal HematoOnkoGenetik Kongresi, Antalya, Türkiye, 27 - 30 Kasım 2025, ss.57, (Özet Bildiri)
Giriş ve Amaç: Kalıtsal tümör sendromlarında varyant patojenitesinin doğru belirlenmesi, hedefe yönelik tedavi ve kişiselleştirilmiş yaklaşımlar açısından büyük önem taşır. Bu doğrultuda, Germline Mutant Allellerin Yorumlanması için Kanıta Dayalı Ağ (ENIGMA) tarafından BRCA1 ve BRCA2 genlerine özgü spesifikasyonlar geliştirilmiş ve yeniden sınıflandırmadaki klinik etkinliği gösterilmiştir. Bu çalışmada, 2020-2025 yılları arasında takip ettiğimiz meme ve over kanseri olgularında saptanan Klinik Önemi Belirsiz (VUS) BRCA1 ve BRCA2 varyantlarının ACMG/AMP 2015 + ClinGen SVI ve ENIGMA VCEP (v1.2) kriterlerine göre yeniden sınıflandırılması ve iki yaklaşım arasındaki farkların değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: BRCA1 ve BRCA2 genlerinde tanımlanan toplam 23 VUS varyant, en güncel anotasyon verileri dikkate alınarak ACMG/AMP 2015 + ClinGen SVI ve ENIGMA VCEP (v1.2) kriterlerine göre yeniden sınıflandırılmıştır. İki sistemin ürettiği nihai sınıflandırmalar karşılaştırılmış; ayrıca kullanılan kanıt kodları ve kanıt kuvvetleri dağılımı analiz edilmiştir. Bulgular: ACMG/AMP 2015 + ClinGen SVI önerilerine göre varyantların büyük çoğunluğu “Klinik Önemi Belirsiz” (VUS) kategorisinde yer almıştır (BRCA1 için %88,9; BRCA2 için %85,7). ENIGMA spesifikasyonlarının uygulanmasıyla birlikte bu oran belirgin şekilde azalmış; BRCA1 varyantlarının %77,8’i ve BRCA2 varyantlarının %64,3’ü “muhtemelen benign” veya “benign” olarak yeniden sınıflandırılmıştır. ENIGMA çerçevesinde en sık uygulanan kriterin BP1_strong olduğu ve yeniden sınıflandırmada temel belirleyici rol oynadığı saptanmıştır. Fonksiyonel yüksek verimli (MAVE) analizlerin entegrasyonu sonrasında BRCA2 varyantlarının (4 vakanın daha) %92,9’unun “muhtemelen benign” olarak yeniden sınıflandırıldığı belirlenmiştir. Tartışma: Çalışmamızda, ENIGMA spesifikasyonlarının uygulanmasıyla BRCA1 varyantlarının %100’ü ve BRCA2 varyantlarının %92,9’u “muhtemelen benign” veya “benign” sınıfına taşınmıştır. Bu sonuçlar, Benet-Pagès ve ark. (2024) tarafından bildirilen %83,5’lik VUS azaltımıyla uyumludur. MAVE de bu sürece ek güç sağlamıştır. Huang ve ark. (2025) tarafından gerçekleştirilen BRCA2 MAVE çalışmasında, DNA-bağlanma bölgesindeki varyantların %91’inin fonksiyonel olarak sınıflandırılabildiği ve bu verilerin PS3/BS3 kriterlerinin kalibrasyonuna olanak tanıdığı bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda da MAVE verilerinin entegrasyonu, özellikle BRCA2 varyantlarının benign sınıflandırma oranını anlamlı biçimde artırmıştır. Sonuç: Bu çalışma, ENIGMA VCEP yaklaşımının BRCA1 ve BRCA2 varyantlarının klinik yorumlamasında standart ACMG/AMP sistemine kıyasla daha yüksek doğruluk ve tutarlılık sağladığını ve VUS oranlarını anlamlı ölçüde azalttığını göstermektedir. Bulgularımız, BRCA1/2 varyantlarının fonksiyonel (örneğin MAVE gibi deneysel) verilerle doğrulanmış sınıflandırmalarının, ENIGMA spesifikasyonlarının önerdiği biçimde klinik karar ve hasta yönetimi süreçlerine entegre edilmesinin gerekliliğini de göstermektedir. Anahtar Kelimeler: BRCA1, BRCA2, ENIGMA,MAVE,VUS