NİLOTİNİB UYGULANAN SIÇANLARDA KURKUMİN VE NİKORANDİLİN TELEMETRİK EKG BULGULARINA ETKİLERİ

Harmancı N., Kaltuş Z., Eroğlu E., Çengelli Ünel Ç., Yiğitaslan S., Sırmagül B.

2. ULUSLARARASI 27. ULUSAL FARMAKOLOJİ KONGRESİ 2nd INTERNATIONAL AND 27th NATIONAL PHARMACOLOGY CONGRESS, Antalya, Türkiye, 23 - 26 Kasım 2023, ss.304-305

  • Yayın Türü: Bildiri / Özet Bildiri
  • Basıldığı Şehir: Antalya
  • Basıldığı Ülke: Türkiye
  • Sayfa Sayıları: ss.304-305
  • Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

Amaç: Uzun QT sendromu(UQTS) QT uzaması, aritmi ve ani ölümle karakterize bir sendromdur. Nilotinib, imatinib dirençli KML tedavisinde kullanılan, KATP inhibisyonu ile UQTS neden olabilen bir TKİ’dür. Tümör önleyici etkisi nedeniyle sıklıkla beraber kullanılan kurkumin de KATP inhibisyonu yapmaktadır. Nikorandil KATP aktivatör etkisi olan dual etkili bir antianginaldir. Çalışmada nilotinibin neden olduğu QTc uzaması üzerine kurkuminin ve nikorandilin etkisinin araştırılması hedeflendi.

Gereç-Yöntem: Radyotelemetri vericisi yerleştirilen Sprague-Dawley cinsi yetişkin 74 erkek sıçan kullanıldı. Ön çalışma 1.Nilo 10, 30 ve 50 mg/kg(n=3) dozlarda p.o uygulandı. 2.Nilo(10mg/kg, n=3), Kurk(100 mg/kg, n=3) ve Niko(10 mg/kg, n=3) 8 saat

boyunca 15 dk‘lık periyotlarla kayıt alındı. 56 adet sıçan rastgele 7 gruba ayrıldı. Kontrol grubu, Nilo grubu, Kurk grubu, Niko grubu, Nilo+Kurk grubu, Nilo+Niko grubu, Nilo+Kurk+Niko grubu. Kalp atım hızı, QRS, PR, QT, düzeltilmiş QT(QTc) 1000 Hz’de 15 dk’lık periyotlarda sayısal ve trase şeklinde kaydedildi. Kalp dokusu örnekleri alındı. Verilerin değerlendirilmesi için tek yönlü varyans analizi, çoklu karşılaştırma için Tukey’s testi kullanıldı. p<0,05 anlamlı kabul edildi.

Bulgular: Nilotinib artan dozlarda(p=0,03, p˂0,001, p˂0,001) QTc aralığını anlamlı şekilde uzattı. Anlamlı en düşük doz 10 mg/kg olarak tespit edildi. 2.Nilo(10mg/kg) 3. saatte ve kurk(100mg/kg) 60.dkda anlamlı değişikliğe sebep olmuştur(p˂0,001). Niko(10mg/kg) anlamlı fark görülmedi(p>0.05). 3.QTc aralığı, kontrol grubuna göre Niko grubu dışındaki tüm gruplarda anlamlı olarak arttı(p˂0,001). Nilo grubuna göre, Nilo+Kurk grubunda anlamlı artış, Nilo+Niko grubunda ise anlamlı azalma görüldü(p˂0,001). Kurk grubuna göre Nilo+Kurk grubunda anlamlı artış, Nilo+Kurk grubuna göre Nilo+Kurk+Niko grubunda anlamlı azalma görüldü(p˂0,001). 4. Kontrole göre Nilo grubunda TNF-α(p<0,05) ve TAS (p˂0,001) anlamlı artarken kombinasyon gruplarında azaldı, TAS(p<0,001) Nilo grubunda anlamlı artış gösterdi. Histolojik olarak anlamlı fark görülmedi.

Sonuç: Nilotinibin doza bağlı olarak QTc aralığında anlamlı uzamaya neden olduğu, kurkuminin eklenmesinin bu uzamayı daha da artırdığı görüldü. Nikorandilin, uzun QT üzerinde geri çevirici etkisi olduğu görüldü. Bu sonuçlar nikorandilin, UQTS tedavisinde potansiyel bir ajan olabileceğini düşündürmektedir.

BAP komisyonu tarafından desteklenmiştir (2018-2319)

Anahtar Kelimeler: Nilotinib, kurkumin, nikorandil, Uzun QT Sendromu, KATP Kanalı

Objectives: Long QT syndrome(LQTS) is a syndrome characterized by QT prolongation, arrhythmia and sudden death. Nilotinib(Nilo) is a TKI used in the treatment of imatinib-resistant CML that can cause LQTS through KATP inhibition. Curcumin(Kurk), which is frequently used together due to its anti-tumor effect, also inhibits KATP. Nicorandil is a dual-acting antianginal that also has a KATP activator effect. The study aimed to investigate the effects of curcumin and nicorandil on QTc prolongation caused by nilotinib.

Materials-Methods: The radiotelemetry transmitter was placed in the abdominal cavity of 74 adult male Sprague-Dawley rats. Nilo was administered(p.o) at doses of 10,30 and 50mg/kg(n=3). ECG data of Nilo(10mg/kg, n=3), Kurk(100mg/kg,n=3) and Niko (10mg/kg,n=3) were recorded. Rats were divided into 7groups: Control, Nilo, Kurk, Niko, Nilo+Kurk, Nilo+Niko, Nilo+Kurk+Niko. ECG parameters were recorded at 1000 Hz in 15-minute periods. Heart tissue samples were collected. One- way analysis of variance following Tukey's test were used for statistical analysis. p<0.05 was considered as significant.

Results: Nilotinib significantly prolonged QTc interval at increasing doses(p=0.03, p˂0.001,p˂0.001). The lowest significant

dose was determined as 10mg/kg. Nilo(10mg/kg) caused significant change at 3rd hour and kurk(100mg/kg) at 60th minute(p˂0.001). QTc interval increased significantly in all groups except the Niko group compared to the control group(p˂0.001). There was a significant increase in the Nilo+Kurk group and a significant decrease in the Nilo+Niko group(p˂0.001) compared to the Nilo group. There was a significant increase in the Nilo+Kurk group compared to the Kurk group, and a significant decrease in the Nilo+Kurk+Niko group compared to the Nilo+Kurk group(p˂0.001). TNF-α(p<0.05) and TAS(p˂0.001) increased significantly in the Nilo group, while they decreased in combination groups compared to the control. There was no histological alteration.

Conclusion: Nilotinib significantly prolonged the QTc interval in a dose-dependent manner, and the addition of curcumin increased this effect. Nicorandil appeared to have a reversal effect on long QT. These results suggest that nicorandil may be a potential agent in the treatment of LQTS

Supported bu ScientificResearchProjects commission(2018-2319).

Keywords: Nilotinib, Curcumin, Nicorandil, long QT syndrome, KATP channel