Akademik Veri Yönetim Sistemi
57. Türk Pediatri Kongresi, Kıbrıs, Kıbrıs (Kktc), 22 Mayıs 2022, cilt.1, sa.1, ss.569-570
Giriş: Pandeminin başlangıcından bu yana, çocuklar ve ergenler, yetişkinlere kıyasla toplam COVID-19 vakalarının nispeten küçük bir oranını oluşturmuştur. Çocuklar ve ergenler arasında SARS CoV-2 enfeksiyonunun hastalık yükü ve yaş dağılımı, dolaşımdaki varyantlara, pandemi ile mücadele için uygulanan önleme stratejilerine ve bir topluluktaki aşı oranlarına göre değişiklik göstermiştir. Bununla birlikte, COVID-19, çocuklarda çoklu sistemik inflamatuar sendrom (MIS-C) ve Uzun-COVID gibi uzun vadeli komplikasyonlara neden olabilir. MIS-C, SARS CoV-2 pozitifliği olan veya semptomların başlamasından yaklaşık 4-6 hafta önce maruziyet öyküsü olan çocuklarda gastrointestinal semptomlar ve miyokardiyal disfonksiyona bağlı şok ile karakterize ciddi bir hastalık durumudur. MIS-C patogenezinde genetik ve immün sistemle ilişkili risk faktörlerinin rol oynadığı düşünülse de altta yatan etiyoloji çok faktörlü olmasıyla birlikte tam olarak aydınlatılamamıştır. Enfeksiyondan sonra otoimmün aracılı bir inflamatuar süreç, bir süperantijen yanıtı tarafından başlatılan bir sitokin fırtınası ve SARS CoV-2 viral antijenlerine maruz kalmaya karşı düzensiz bir bağışıklık yanıtı, patogenezini açıklamak için teoriler olarak öne sürülmüştür. Humoral ve hücresel adaptif bağışıklık ve doğuştan gelen yanıt gibi immünolojik mekanizmalar, sistemik inflamatuar sendromun gelişiminde rol oynar. Özellikle gastrointestinal ve solunum sistemi enfeksiyonlarının mikrobiyota kompozisyonu üzerinde etkileri olduğu gösterilmiştir. Mikrobiyota bileşiminin COVID-19 gelişiminde, prognozunda veya enfeksiyon sonrasında rol oynayabileceği düşünülmektedir. Erişkinlerde COVID-19’un tanı anında ve seyri sırasında mikrobiyota kompozisyonunu değerlendiren çalışmalar bulunurken; çocuklarda yapılan çalışmalar sınırlıdır ve MIS-C üzerine herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada, MIS-C ve akut COVID-19 enfeksiyonu tanısı alan çocuklarda bağırsak mikrobiyota kompozisyonunun değerlendirilmesi planlandı.
Gereç ve Yöntemler: Bu prospektif çok merkezli (dört şehirde beş merkez) çalışmaya MIS-C tanılı (n=25), COVID-19 enfeksiyonu olan (n=20) hasta çocuklar ile yaş ve cinsiyet açısından çalışma grubu ile benzer sağlıklı çocuklar (n=19) kontrol grubu olarak dahil edildi. Nazofaringeal sürüntü örneklerindeki SARS CoV- 2 rt-PCR pozitifliğine göre COVID-19 teşhisi kondu. MIS-C ‘yi teşhis etmek için Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) kılavuzları kullanıldı. Kronik hastalık veya rutin ilaç varlığı; son sekiz hafta içinde antibiyotik/ probiyotik kullanımı ve çalışma örnekleri toplanmadan önce MIS-C veya COVID-19 ile ilgili tedavi almış olması, çalışma için dışlama kriterleriydi. Tüm olguların başvuru anındaki yaş, cinsiyet, boy, vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi (VKİ) kaydedildi ve antropometrik parametreler yaş grubuna göre persentil skalalarına göre belirlendi. Tüm olgularda ayrıntılı fizik muayeneye dayalı olarak semptom ve bulgular kaydedildi. SARS 570 CoV-2 rt-PCR ve serolojik testler (SARS CoV-2 IgM ve/veya IgG) not edildi. Tanı anında, beyaz kan hücresi sayımı, mutlak nötrofil sayısı, mutlak lenfosit sayısı, trombosit sayısı, mutlak eozinofil sayısı, kan biyokimyası (üre azotu, kreatinin, transaminazlar, albümin, kardiyak belirteçler ve laktat dehidrojenaz), inflamasyon biyobelirteçleri (serum prokalsitonin, eritrosit sedimantasyon hızı, fibrinojen, ferritin, C-reaktif protein ve IL-6 seviyeleri) ve pıhtılaşma parametreleri (aPTT, PT, INR ve D-dimer) kaydedildi. IgM/IgG hızlı tanı kitleri (KIT-19 SARS CoV-2 IgG/IgM Rapid Test Cassette, Devaju®, Türkiye) çalışmaya dahil edilecek sağlıklı çocukların daha önce hastalığa sahip olup olmadığını değerlendirmek için kullanıldı; sadece negatif test sonuçları olan çocuklar çalışmaya alındı. Katılımcılardan kayıt sırasında dışkı örnekleri alınarak bağırsak mikrobiyota kompozisyonu detaylı metagenomik analizlerle değerlendirildi.
Sonuçlar: MIS-C, COVID-19 ve kontrol gruplarının yaş dağılımı istatistiksel açıdan benzerdi (p>0.05). MIS-C grubunda ortanca yaş 7 yıl, COVID-19 grubunda ortanca yaş 9,5 yıl, kontrol grubunda ise ortanca yaş 8 yıl idi. Çalışma gruplarının doğum şekli, anne sütü alım süresi, doğum ağırlığı, aktüel vücut ağırlığı, boy ve VKİ değerlerinde gruplar arasında istatistiksel fark saptanmadı (p>0.05). Olguların VKİ’leri persantil eğrilerine göre değerlendirildiğinde; MIS-C grubunda beş olgunun obez (>95 persantil), 9 olgunun ise kilolu (85-95 persantil) olduğu görüldü. COVID-19 grubunda 5 obez (>95 persantil), fazla tartılı (85-95persentil) 7 olguolduğu görüldü. COVID-19 olgularının %95’inde tanı SARS-CoV-2 rt-PCR pozitifliği ile, bir olguda ise antijen pozitifliği ile konulmuştur. MIS-C olgularında %24’ü (n=6) SARS-CoV-2 rt-PCR pozitif, %52’si (n=13) SARSCoV- 2 IgG pozitif, %28’i (n=7) hem SARS-CoV-2 IgG hem de SARS-CoV-2 IgM pozitif, bir olguda ise antijen pozitifliği saptandı. MIS-C grubunda 10 olguda (%40) temas öyküsü mevcuttu. Çalışmaya dahil edilen COVID-19 olgularında ateş %75 (n=15) ve öksürük %50 (n=10) oranında en çok görülen semptomlardı. Diğer semptomlar sırasıyla ishal %40 (n=5), takipne %40 (n=5), burun akıntısı %40 (n=5), miyalji %35 (n=7), baş ağrısı %35 (n=7) ve karın ağrısı %30 (n=6) oranında idi. Bir hastada birden fazla semptom birlikteliği mevcuttu. Bir olgunun asemptomatik olarak tanı aldığı görüldü. COVID-19 grubunun %65’inde (n=13) akciğer radyografisinde, %35’inde (n=7) toraks tomografisinde patolojik bulgu saptanmış- tır. Çalışmaya dahil edilen MIS-C olgularının hepsinde ateş semptomu mevcuttu. MIS-C hastalarında en çok görülen semptom karın ağrısı %72 (n=18) ve ishal %56 (n=14) oranında görüldü. Miyalji %48 (n=12), baş ağrısı %36 (n=9), takipne %20 (n=5), öksürük %16 (n=4), burun akıntısı %8 (n=2) oranında hastalarda
not edilen diğer semptomlardır. Olguların birçoğunda birden fazla semptom vardı. En çok görülen patolojik bulgu döküntü (%44) idi. Diğer patolojik bulgular konjonktivit (%24), solunum (%20) ve nörolojik (%8) bulgular idi. MIS-C olgularında hepatomegali ve splenomegali patolojik bulgu olarak görülmedi. Hastaların %36’sında (n=9) patolojik fizik muayene bulgusu yok idi. MIS-C olgularında en sık hematolojik (%72) ve gastrointestinal (%64) sistem tutulumu saptandı. Hastaların büyük bölümünde
multi-sistem tutulumu mevcut idi. Kardiyovasküler (%40), dermatolojik (%32), solunum (%20) ve nörolojik
(%8) sistem diğer sistem tutulumlarıydı. MIS-C olgularında en sık rastlanan patolojik laboratuvar parametreleri
CRP yüksekliği, 16 olguda (%64), fibrinojen yüksekliği 13 olguda (%52), D-dimer yüksekliği, 12 olguda
(%48) görüldü. Diğer belirteçler; lenfopeni dokuz olguda (%36), ferritin yüksekliği sekiz olguda (%32), BNP
yüksekliği sekiz olguda (%32), eritrosit sedimantasyon hızı yüksekliği dört olguda (%16), INR yüksekliği
dört olguda (%16), IL-6 yüksekliği üç olguda (%12), prokalsitonin yüksekliği iki olguda (%8), LDH yüksekliği
bir olguda (%4), nötrofil yüksekliği iki olguda (%8), KCFT (transaminaz) yüksekliği iki olguda (%8) saptandı.
MIS-C olgularında, COVID-19 enfeksiyonu olguları ve sağlıklı kontrollere göre bağırsak mikrobiyotası çeşitliliği,
zenginliği ve bileşiminde değişiklikler gözlemlendi. Shannon indeksi MIS-C grubunda kontrol grubuna
göre yüksek olarak saptandı (p<0.01). Filum düzeyinde MIS-C grubunda Bacteroidetes, sağlıklı çocuklarda
ise Firmicutes baskın olarak saptandı. Çalışmamızda MIS-C olgularında intestinal mikrobiyota
kompozisyonunun COVID-19 ve sağlıklı kontrollere göre değiştiği, MIS-C’li çocuklarda Faecalibacterium
prausnitzii’nin azaldığı; Bacteroides uniformis, Bacteroides plebeius, Clostridium ramosum, Eubacterium
dolichum, Eggerthella lenta, Bacillus thermoamylovorans, Prevotella tannerae ve Bacteroides coprophilus
baskın olduğu saptandı. Çalışmamızda MIS-C olgularında tür düzeyinde, Faecalibacterium prausnitzii’nin
azaldığını ve Eubacterium dolichum, Eggerthella lenta, Bacillus thermoamylovorans’ın arttığını ve COVID-19
grubunda Bifidobacterium adolescentis, Dorea formicigenerasus’un arttığını gözlemledik.
Tartışma: Çalışmamızda MIS-C ve akut COVID-19 enfeksiyonu olan çocuklarda tanı anında intestinal
mikrobiyota çeşitliliğinin, zenginliği ve kompozisyonunun kendi içlerinde ve sağlıklı çocuklara göre farklı
olduğunu gösterdik. Bu bulgular, mikrobiyota bileşiminin enfeksiyon seyri sırasında bozulabileceğini gös571
termektedir.
Erişkinlerde COVID-19 enfeksiyonu olan kişilerde mikrobiyota kompozisyonunun değişimine ait veriler bulunmakla
birlikte, çalışmamız çocuklarda ve özellikle MIS-C vakalarında mikrobiyota kompozisyonunu değerlendiren
literatürde ilk çalışmadır. COVID-19 enfeksiyonunun erişkinlerde klinik bulgularının ve seyrinin
farklılığının çocuklarda nazofaringeal, akciğer ve/veya gastrointestinal mikrobiyotalarındaki farklılıklara
bağlı olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda, MIS-C olgularında gastrointestinal sistem tutulumu/infamasyonunun
bir göstergesi olarak kabul edilebilecek MIS-C grubundaki olguların intestinal mikrobiyota
bileşiminde F. prausnitzii’nin azaldığını da bulduk. Bu durum MIS-C tablosunda gastrointestinal sistem
etkilenmesinin /inflamasyonun bir göstergesi olarak kabul edilebilir.
Eggerthella lenta anaerobik, spor oluşturmayan bağırsak mikrobiyotasının doğal üyesi olan Gram pozitif
bir basildir. Romatoid artrit, multipl skleroz ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi anormal Th17 aktivasyonu
ile ilişkili hastalıklarda E. lenta’nın baskınlığı, E. lenta’nın otoimmünite ile ilişkisini desteklemektedir.
Çalışmamızda MIS-C olgularında hem cins (Eggerthella) hem de tür düzeyinde (Eggerthella lenta) anlamlı
artış saptadık. MIS-C’nin patogenezinde otoimmünite ve Th17 yolağı göz önüne alındığında, otoimmünite
ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.
Çalışmamızda hem MIS-C olgularında hem de COVID-19 olgularında Eubacterium dolichum baskınlığı saptadık.
E. dolichum MIS-C olguları için de risk faktörleri olan tanımlanmış metabolik işlev bozuklukları ve
obezitede baskın olarak saptanan bir suştur. Eubacterium dolichum baskınlığında literatürdeki çalışmalar
göz önüne alındığında inflamasyon ve metabolik işlev bozukluklarının etkisinin olabileceği düşünülmektedir.
Çalışmamızda, diğer çalışmalarda bildirilmemiş olan COVID-19 tanısı alan çocuklarda tanı anında bağırsak
mikrobiyota analizi ile farklı suşlar belirlendi. COVID-19 grubunda sağlıklı çocuklarda sık görülen Eubacterium,
Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia ve Lachnospiraceae taksonları daha az sıklıkta tespit
edildi. COVID-19 grubunun MIS-C grubu ile karşılaştırılması daha fazla farklılık gösterdi. Önceki çalışmalar,
çalışmamızı destekler nitelikte; SARS CoV-2 ile enfekte hastalarda Faecalibacterium türlerinin ve genel
olarak bakteri çeşitliliğinin azaldığını göstermiştir.
Çalışmamızın bazı kısıtlıklıkları mevcuttu. Çalışmamız SARS-CoV-2 enfeksiyonunda alfa varyantının baskın
ve delta varyantının görülmeye başladığı zamana ait olduğundan, şu an dolaşımda baskın olan delta ve
omicron varyantlarına ait sonuçları içermemektedir. Çocuklarda mikrobiyota kompozisyonu üzerine etkili
birçok faktör olduğundan, çalışma grubumuzda yer alan tüm çocukların homojen olarak benzer olmasının
sağlanması mümkün olmamıştır. SARS-CoV-2 grubunda çalışmaya dahil edilen olguların büyük bölümü
hafif-orta derecede semptom ve bulgu vermekte olup, ağır olgularda mikrobiyota kompozisyonu ya da
prognoz ile sonuçlar değerlendirilememiştir. Ayrıca MIS-C ve SARS CoV-2 gruplarındaki ve sağlıklı kontrol
grubundaki çocukların, COVID-19 salgınına yanıt olarak küresel düzeyde uygulanan kısıtlamalar mevcutken
örnekleri toplanmıştır.
MIS-C’nin klinik tablosu, SARS CoV-2’ye maruz kaldıktan sonra genetik olarak duyarlı olabilen çocuklarda
ve ergenlerde abartılı bir bağışıklık tepkisi ve sitokin fırtınası ile karakterize edilebilir. Daha önceki bulgular,
genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve bağırsak mikrobiyotasının birçok hastalıkta anormal bağışıklık tepkilerinin
ve inflamasyonun gelişmesinde rol oynadığını göstermiştir. Mikrobiyota bileşiminin birçok hastalıkta
(yani disbiyoz) bozulduğu da gösterilmiştir; ancak araştırmalar bu bozuklukların neden mi, yoksa sonuç
mu olduğunu henüz belirleyememiştir.
Sonuç olarak; MISC olgularında bağırsak mikrobiyotasının kompozisyonunda önemli değişiklikler; (1) sağlıklı
bağırsak mikrobiyotası göstergesi olan suşlardan F. prausnitzii’de azalma, (2) otoimmünite ile ilişkili
Eggerthella lenta’da artış; (3) obezite ve metabolik işlev bozuklukları ile ilişkili E. dolichum’un baskın olduğunu
gözlemledik. Bağırsak mikrobiyotasındaki bu değişiklikler, MIS-C patogenezinin bir parçası olabilir.
Mikrobiyota kompozisyonundaki bu değişikliklerin neden-sonuç ilişkisi ve uzun dönem prognoz üzerine
etkileri ile ilgili daha geniş serilerde çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: COVID-19, çocuklarda multisistem inflamatuar sendrom, MIS-C, çocuklar, mikrobiyota,
mikrobiyom.