Cohen Sendromu Tanısı Alan Dört Olgu Sunumu

---

Atıf İçin Kopyala

Çelik U. O., Kocagil S., Saraç E., Kılıç B., Erzurumluoğlu Gökalp E.

16. Uluslararası Katılımlı Ulusal Tıbbi Genetik Kongresi, Antalya, Türkiye, 4 - 08 Aralık 2024

• Yayın Türü: Bildiri / Yayınlanmadı
• Basıldığı Şehir: Antalya
• Basıldığı Ülke: Türkiye
• Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

Cohen Sendromu Tanılı Dört Olgu Sunumu

Uğur Olgun Çelik1, Sinem Kocagil1, Elif Saraç1, Betül Kılıç1, Ebru Erzurumluoğlu1

1. Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

GİRİŞ: Cohen sendromu (MIM #216550), ilk olarak 1973 yılında M. Michael Cohen, Jr. ve meslektaşları tarafından tanımlanmış olup temel olarak gelişme geriliği, erken başlangıçlı hipotoni, nöromotor gelişim geriliği, retinokoroidal distrofi, nötropeni ve dismorfik yüz bulguları ile karakterize; klinik olarak heterojen, nadir bir sendromdur. Cohen sendromu tanısı alan bireylerin dismorfik yüz bulguları arasında kalın kaşlar, uzun kirpikler, aşağı eğimli palpebral fissürler, kısa filtrum ve belirgin üst kesici dişlerden oluşan yüz görünümü bulunmaktadır. Hastalarda 8q22.2 bölgesindeki VPS13B geninin biallelik patojenik varyantları klinik bulgulardan sorumludur. VPS13B geni golgi kompleksinin bütünlüğünün ve işlevinin korunmasında önemli bir rol oynayan bir transmembran proteini kodlar. Tipik Cohen sendromu bulgularının genellikle ilkokul çağında oturması nedeniyle daha erken yaşlarda klinik olarak Cohen sendromu tanısı konulması zordur. Burada, kliniğimizde Cohen sendromu tanısı alan dört vakamızı sunmaktayız.

BULGULAR:

Olgu 1

İlk olgumuz tek taraflı işitme kaybı ve nöromotor gelişim geriliği majör bulgularıyla tarafımıza değerlendirilmek üzere yönlendirilen 12 yaşındaki erkek hastaydı. 35 yaşındaki üç yaşayan çocuğu bulunan ve daha önce düşük öyküsü olmayan annenin ilk gebeliğinden ilk yaşayan çocuğu olarak doğdu. Pedigri analizinde ebeveynlerinin 1. derece kuzen oldukları öğrenilmiş olup prenatal öyküsünde özellik bulunmayan hastanın; miadında, C/S (fetal duruş nedeni ile), 2800 gr (SDS: -1.34) doğduğu öğrenildi. Doğum sonrası emme güçlüğü olması nedeniyle 3 gün yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatış öyküsü olduğu ve fizik muayenesinde sağda tortikollis olduğu öğrenildi. Nöromotor gelişiminde baş kontrolünün 6. ay, desteksiz oturmasının 12. ay, desteksiz yürümesinin 36. ay, tek kelime söylemesinin ise 2 yaş civarında olduğu not edildi. 12 yaşındayken yapılan tıbbi genetik poliklinik kontrolünde 70-80 kelime dağarcığı olduğu, iki kelimelik cümle kuramadığı öğrenildi. İşitme kaybı nedeniyle çekilen temporal kemik spiral BT görüntülemede bilateral hafif vestibüler dilatasyon gözlendiği ve sol kohlear sinirin gözlenmediği öğrenildi. 5 yaşında yapılan tam kan sayımında absolü nötrofil sayısı 1800 (NA:2300-6400) olarak saptandığı öğrenildi. 12 yaşında gerçekleştirilen fizik muayenesinde vücut ağırlığı 40.5 kg (-0.64 SDS), boyu 140 cm (-1.78 SDS) olarak tespit edildi. Dismorfik bulgular arasında kalın kaşlar, badem şekilli gözler, uzun kulaklar ve büyük kulak lobülleri, maksillar hipoplazi, kısa filtrum,  açık ağız duruşu, dar el ayası, silik avuç içi çizgilenmeleri,  el eklemlerinde hiperlaksite, bilateral inverted meme ucu, trunkal obezite ve pes planus saptandı. Tüm Ekzom Dizileme çalışılmış olup, VPS13B geninde novel bir varyant olan (NM_152564.5):c.11949dup p.(Phe3984IIefsTer7)) homozigot olarak tespit edilmiştir.  

Olgu 2

İkinci olgumuz ilk olgunun 3 yaşındaki kardeşidir. Mevcut gebeliğinde prenatal dönemde annede hipotiroidi ve gestasyonel diyabetes mellitus öyküsü olan olgu 39 haftalıkken normal spontan vajinal doğumu gerçekleşmiştir. Doğum ağırlığının 2950 gr (SDS: -1), doğum boyu 51 cm (SDS: 0.45), baş çevresi 35 cm (SDS: 0.07) olduğu öğrenildi. Nöromotor gelişim basamaklarından baş kontrolü 3. ayda, desteksiz oturması 8. ayda, desteksiz yürümesi ise 15. ayda olmuş olup konuşmasının (kelime-hece) olmadığı not edilmiştir. Kraniyal MR görüntülemede infratentorial kesitlerde, mezensefalon ve medulla bölgesinde difüz olarak volüm kaybı bilateral dentat nükleuslar bölgesinde T2 ağırlıklı ve FLAIR görüntülerde hiperintens sinyal değişikliği ve hafif derecede hacim kaybı görüldü. Bilateral orta serebellar pedünküllerin hacminde yaygın azalma tespit edildi. 1.5 yaşında yapılan tam kan sayımında absolü nötrofil sayısı 780 (NA: 2300-6400) olarak saptandığı öğrenildi. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı 13.3 kg (SDS: -0.9), boyu 95 cm (SDS: -0.53), baş çevresi 50 cm (SDS: -0.05) olarak tespit edildi. Dismorfik değerlendirmesinde; belirgin alın yapısı, düz kaşlar, büyük kulak yapısı, kısa filtrum, mikrognati ve kare yüz saptandı. Nöromotor gelişim geriliği, nötropeni ve konuşma geriliği nedeniyle takipli olduğu öğrenilen olgunun kardeşinin Cohen sendromu tanısı alması ve olgunun bulgularının Cohen sendromu ile uyumlu olması nedeniyle Sanger dizi analizi çalışıldı.  Kardeşinde saptanan varyant açısından çalışılan Sanger dizi analizi sonucunda VPS13B (NM_152564.5):c.11949dup p.(Phe3984IIefsTer7) varyantı homozigot olarak tespit edildi. Parental analizler sonucunda her iki ebeveyn, bu varyant için heterozigot olarak tespit edildi. 

Olgu 3

Üçüncü olgumuz nöromotor gelişim geriliği, alt ekstremite kontraktürü, baş sallama, el çırpma gibi stereotipik hareket bulguları olması nedeniyle tarafımıza yönlendirilen 4 yaşındaki kız hastaydı. 33 yaşındaki, G3P3 olan annenin ilk gebeliğinden ilk yaşayan çocuğu olarak doğdu. Prenatal öyküsünde özellik bulunmayan hastanın dış merkezde, miadında, C/S (makat geliş) 2800 gr (SDS: -1.2) doğduğu öğrenildi. Doğum sonrasında solunum sıkıntısı gelişmiş olması nedeniyle bir hafta yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatış öyküsü olduğu öğrenildi. Nöromotor gelişim basamaklarında; baş kontrolünün 1 yaşında, desteksiz oturmasının 18. ayda olduğu, yürümesinin ve konuşmasının (kelime/cümle) olmadığı not edilmiştir. 3 yaşındaki tam kan sayımında absolü nötrofil sayısının 290 (NA: 500-1100) olarak saptandığı öğrenildi. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı 10.5 kg (SDS: -3.09), boyu 84 cm (SDS: -3.78), baş çevresi 45 cm (SDS: -3.25) olarak ölçülmüştür.  Dismorfik bulgular arasında; uzun kirpikler, dalga şeklinde palpebral fissürler, geniş burun ucu, kısa filtrum olduğu görüldü. Nörolojik ve iskelet sistemi değerlendirmesinde alt ekstremitelerde bilateral spastisite, kalça ekleminde fleksiyon ve abdüksiyon kontraktürleri, bilateral diz ekleminde fleksiyon kontraktürleri saptandı. Karyotip analizi 46, XX ve mikroarray analizi normal olarak sonuçlanmıştır. Hastanın mevcut bulguları doğrultusunda Cohen sendromu ön tanısıyla çalışılan tüm ekzom dizi analizi sonucunda VPS13B (NM_152564.5):c.412+1G>T varyantı homozigot olarak saptandı. Saptanan varyant ACMG kriterleri ile değerlendirilerek “Patojenik” olarak sınıflandırıldı. Ebeveynler c.412+1G>T varyantı açısından heterozigot olarak tespit edildi. 

Olgu 4

Dördüncü olgumuz, 33 yaşındaki G3P1A2 olan anneden doğan 7 yaşında erkek hasta, dismorfik yüz bulguları ve nöromotor gelişim geriliği nedeniyle tarafımıza yönlendirilmiş olup pedigri analizinde ebeveynlerinin aynı köyden olduğu öğrenildi. Prenatal öyküde özellik olmadığı, 38 haftalıkken 2700 gr (SDS: -1.56) C/S ile doğduğu öğrenildi. Nöromotor gelişim basamaklarından başını tutma 8. ay, desteksiz oturma 10. ay, emekleme 15. ay, sıralama 15. ay, hecelemesinin 19. ayda olduğu, yürümenin olmadığı öğrenildi. Tıbbi genetik kontrol muayenelerinde ise tek kelime konuşmasının 4. yaşta başladığı, 5-6 kelimesi olduğu öğrenildi. Kraniyal MR görüntülemede posterior fossa ve foramen magandide minimal dilatasyon olduğu tespit edildi. 1 yaşında yapılan tam kan sayımında absolü nötrofil sayısının 1010 (NA: 2300-6400) olarak saptandığı öğrenildi. 6 yaşında gerçekleştirilen fizik muayenesinde vücut ağırlığı 22.7 kg (SDS: -0.06), boyu 122 cm (SDS: 0.23), baş çevresi 49 cm (SDS: -2.05) olarak ölçüldü. Kıvırcık saçlar, kalın, düz, medialde gürleşen kaşlar, uzun kirpikler, kısa filtrum, mikrognati, aberran avuç içi çizgileri, ayak parmaklarında pozisyon anomalisi, yumuşak cilt yapısı, artmış eklem açıklığı ve bilateral inguinal bölgede operasyon skarı saptandı. Nörolojik muayenesinde postural kas tonusunda zayıflık ve aksiyal hipotoni olduğu görüldü. Çalışılan tüm ekzom dizi analizi sonucunda VPS13B (NM_152564.5) geninde, ACMG kriterlerine göre her ikisi de “Patojenik” olarak sınıflandırılan c.7219C>T (p.Gln2407*) ve c.412+1G>T değişimleri heterozigot olarak saptanmıştır. Allelik segregasyon açısından yapılan parental analizler sonucunda VPS13B geninde c.7219C>T (p.Gln2407*) değişiminin maternal, c.412+1G>T değişiminin ise paternal olarak kalıtıldığı tespit edilmiştir.

Tablo 1

SONUÇLAR: Bu çalışmada Cohen sendromu tanısı alan dört hastamızın fizik muayene bulgularını ve saptanan varyantları paylaşarak Türk popülasyonunda Cohen sendromu için klinik ve mutasyonel spektrumu genişletmeyi amaçladık. Olgu 1 ve 2 aynı varyanttan kaynaklı olarak etkilenmiş kardeşler olmasına rağmen iki olgu arasında nörogelişimsel gerilik seviyeleri arasında farklılık olduğu dikkat çekmektedir. Bildiğimiz kadarıyla, Olgu 1’ de tespit edilmiş olan unilateral kohlear sinir agenezisi daha önce herhangi bir Cohen sendromu tanılı olguda bildirilmemiştir. Yine ikinci olguda tortikollis saptanmış olup daha önce literatürde Cohen sendromu tanılı herhangi bir olguda bildirilmemiştir. Olgularımızda saptanan bulgular Tablo 1’de özetlenmiştir. Bu çalışmayla Cohen sendromu tanılı olgularda saptanan nadir bulguların paylaşılması ve klinik bulgularının aynı aile bireyleri arasında değişkenlik gösterebileceğinin vurgulanması amaçlanmıştır.

KAYNAKÇA

Wang H, Falk MJ, Wensel C, et al. Cohen Syndrome. 2006 Aug 29 [Updated 2016 Jul 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1482/   Erişim Tarihi:12.08.2024

https://www.omim.org/entry/216550   Erişim Tarihi: 05.08.2024

Kolehmainen, J., Wilkinson, R., Lehesjoki, A. E., Chandler, K., Kivitie-Kallio, S., Clayton-Smith, J., ... & Manson, F. D. (2004). Delineation of Cohen syndrome following a large-scale genotype-phenotype screen. The American Journal of Human Genetics, 75(1), 122-127.

Chandler, K. E., Kidd, A., Al-Gazali, L., Kolehmainen, J., Lehesjoki, A. E., Black, G. C., & Clayton-Smith, J. (2003). Diagnostic criteria, clinical characteristics, and natural history of Cohen syndrome. Journal of medical genetics, 40(4), 233-241.

Chehadeh-Djebbar, E., Blair, E., Holder-Espinasse, M., Moncla, A., Frances, A. M., Rio, M., ... & Faivre, L. (2013). Changing facial phenotype in Cohen syndrome: towards clues for an earlier diagnosis. European Journal of Human Genetics, 21(7), 736-742.

Early Diagnostic Signs and the Natural History of Typical Findings in Cohen Syndrome

Güneş, Nilay et al. The Journal of Pediatrics, Volume 252, 93 - 100

Kolehmainen, J., Wilkinson, R., Lehesjoki, A. E., Chandler, K., Kivitie-Kallio, S., Clayton-Smith, J., ... & Manson, F. D. (2004). Delineation of Cohen syndrome following a large-scale genotype-phenotype screen. The American Journal of Human Genetics, 75(1), 122-127.

Seifert W, Holder-Espinasse M, Spranger S, Hoeltzenbein M, Rossier E, Dollfus H, Lacombe D, Verloes A, Chrzanowska KH, Maegawa GH, Chitayat D, Kotzot D, Huhle D, Meinecke P, Albrecht B, Mathijssen I, Leheup B, Raile K, Hennies HC, Horn D.

Cohen MM Jr, Hall BD, Smith DW, Graham CB, Lampert KJ. A new syndrome with hypotonia, obesity, mental deficiency and facial, oral, ocular and limb anomalies. J Pediatr 1973;83:280-4.