Amaç: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 sinyalizasyon yolağı redoks homeostazında önemli rol oynayan antioksidan enzimlerin ve detoksifikasyon proteinlerinin ana düzenleyicisidir. Yapısal olarak aktif NRF2/KEAP1 yolağının, tümörigenezi ve metastatik süreçleri inhibe ettiği ve kemorezistansı teşvik eden hayatta kalma yanlısı genleri indüklediği için kanserde çok önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir. Yolağın fonksiyonunun bozulduğu moleküler mekanizmalar ile beyin tümörleri gelişimi arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı NRF2/KEAP1 yolağının genetik değişikliklerini ve ifade seviyesi farklılıklarını düşük dereceli glioma (LGG) ve glioblastoma multiform (GBM) patolojisinde karşılaştırmalı olarak analiz etmektir. Gereç ve Yöntem: GBM ve LGG hastalarına ve sağlıklı doku örneklerine ait gen ekspresyon profilleri ve DNA dizileri, kanser genom atlas veri tabanından indirildi. KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1 ve MOAP1 genlerinin mutasyon ve ifade profilleri kapsamlı olarak analiz edildi. Çalışmada sadece gen ekspresyonu ve mutasyon paternlerinin tespiti değil, aynı zamanda hedef genlerin sağkalım üzerine olan etkileri de belirlendi. Ayrıca belirlenen değişikliklerin hastalık yapıcı patojenik özellikleri tahmini için PolyPhen-2 ve SNAP araçları kullanıldı. Bulgular: Her iki kanser grubu için KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1 ve MOAP1 genlerinde toplam 16 (12 missense mutasyon, 1 nonsense mutasyon, 1 delesyon, 2 translokasyon) mutasyon ve gen amplifikasyonu belirlendi ve mutasyon taşıma sıklığı %4,6 idi. LGG’li 1 hastada IDH1 R132H ve NRF2 S164* mutasyon birlikteliği belirlendi. LGG ve GBM alt tiplerinin her ikisi için de KEAP1, NRF2 ve HMOX1 gen ekspresyon seviyeleri, hasta örneklerinde sağlıklı örneklere göre yüksek olarak belirlendi (p<0,05). Sonuç: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 sinyalizasyon yolağı anomalilerinin hedeflenmesi ile glioma tedavisinde özellikle kemoterapi duyarlılığı için yeni terapötik yaklaşımlar sağlanabilir.
Aim: The NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 pathway is the master regulator of antioxidant enzymes and detoxification proteins, both of which play a critical role in redox homeostasis. It shows that the this structurally active pathway has a crucial role in cancer as it inhibits tumorigenesis and metastatic processes and it induces pro-survival genes that promote chemoresistance. The relationship between the molecular mechanisms causing the pathway to malfunction and the development of brain tumors has yet to be fully clarified. The aim of this study is to analyze the genetic changes and expression level differences of the NRF2/KEAP1 pathway comparatively in low-grade gliomas (LGG) and glioblastoma multiforme (GBM) pathology. Materials and Methods: Gene expression profiles and DNA sequences of GBM (n=591) and LGG (n=511) patients and healthy tissue were downloaded from the TCGA database. Not only were gene expression and mutation patterns determined in this study, but also the impacts of genes on survival were assessed. PolyPhen-2 and SNAP tools were used to estimate the pathogenic properties of the changes identified. Results: A total of 16 mutations and gene amplification were identified in the KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1, and MOAP1 for both cancer groups, and the mutation carrying frequency was 4.6%. IDH1 p.R132H and NRF2 p.S164* mutation association was determined in 1 patient with LGG. KEAP1, NRF2, and HMOX1 expression levels for both LGG and GBM subtypes were determined to be high in patient samples compared to healthy samples (p<0.05). Conclusion: By targeting the NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 pathway anomalies, new therapeutic approaches can be provided in the treatment of glioma, particularly for chemotherapy sensitivity.
