POU3F3 İlişkili Snijders Blok-Fisher Sendromunun Varyant Spektrumunu Genişletecek Bir Çalışma: Olgu Sunumu

Creative Commons License

Akbaş E., Yarar C., Çilingir O.

16. Ulusal Tıbbi Genetik Kongresi, Antalya, Türkiye, 4 - 08 Aralık 2024, ss.133-137, (Tam Metin Bildiri)

  • Yayın Türü: Bildiri / Tam Metin Bildiri
  • Basıldığı Şehir: Antalya
  • Basıldığı Ülke: Türkiye
  • Sayfa Sayıları: ss.133-137
  • Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

POU3F3 İLİŞKİLİ SNIJDERS BLOK-FISHER SENDROMUNUN VARYANT SPEKTRUMUNU GENİŞLETECEK BİR ÇALIŞMA: OLGU SUNUMU

Emre Akbaş1, Coşkun Yarar2, Oğuz Çilingir1


1.          Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

2.          Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı

ÖZET

GİRİŞ: Snijders Blok-Fisher sendromu (SNIBFIS; MIM #618604); global gelişim geriliği, hipotoni, değişken düzeyde bilişsel gerilik ve özellikle konuşma geriliği ile karakterize bir nörogelişimsel bozukluktur. POU3F3 ile ilişkisi henüz 2019 yılında Snijders Blok ve arkadaşları (2019) tarafından benzer nörogelişimsel bozukluğa sahip birbirinden bağımsız 19 hastanın bildirilmesi ile tanımlanmıştır. Burada polikliniğimize benzer bulgularla başvurmuş ve yapılan araştırmalar sonucu Snijders Blok-Fisher sendromu tanısı almış bir vaka, tipik ve atipik bulguları ile tartışılacaktır.

OLGU SUNUMU: Aralarında akrabalık olmayan sağlıklı bir Türk çiftin 20 aylık kız çocuğu kliniğimize sendromik değerlendirme yapılmak üzere sevk edilmiştir. Baş kontrolünün 6. ayda başladığı, desteksiz oturmasının ise 16,5 aylıkken gerçekleştiği iletilmiştir. Probandın kliniğimize ilk başvurusunda yürümesinin olmadığı, emekleme ve sıralamasının olduğu görülmüştür. Son 2-3 aydır tek kelime şeklinde konuşmasının olduğu söylenmiştir. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı: 9600 gram (3-10P), boyu: 79 cm (10-25P), baş çevresi: 47,5 cm (50-75P) olan probandın hipotonik, kas gücünün zayıf, derin tendon reflekslerinin canlı olduğu görülmüştür. Ayrıca dar alın, sinofri, alında hipertrikozis, basık burun kökü, bulböz burun ucu, yüksek damak, çadır dudak, düşük kulak, tapered parmaklar ve umblikal herni izlenen diğer bulgular arasındadır.

YÖNTEM&GEREÇLER: Hastanın daha önce dış merkezde karyotip, mikroarray, SMA MLPA, Prader Willi – Angelman MS MLPA ve Miyotonik Distrofi Tip 1 tekrar sayısı analizleri gerçekleştirildiği ve gerçekleştirilen analizlerde herhangi bir patolojik bulgu saptanmadığı öğrenilmiştir. Probanddan alınan periferik kan örneği ile Tüm Ekzom Dizileme (WES) analizi gerçekleştirilmiştir. POU3F3 genindeki varyantın “Olası Patojenik” olarak sınıflandırıldığı görülmüş ve probandda Snijders Blok-Fisher sendromu tanısı kesinleştirilmiştir.

TARTIŞMA: Mevcut çalışmada, akraba olmayan bir Türk çiftin kız çocuğunda POU3F3'te yeni bir heterozigot c.875del (p.Pro292ArgfsTer77) varyantı tespit edilmiştir. Daha önce bildirilmiş c.366_367del (p.Trp122Cysfs*517) varyantına sahip vaka ile benzer şekilde alında hipertrikozis bulunması dikkat çekici bir durumdur. Fizik muayenemizdeki umblikal herni bulgusunun literatürde yer alan hiçbir vakada bildirilmediği görülmüştür. Bu çalışma, POU3F3 varyant spektrumunu genişletmekte ve SNIBFIS hastaları arasında genotip-fenotip korelasyonuna katkıda bulunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: POU3F3, Snijders Blok-Fisher sendromu, yeni varyant, nörogelişimsel bozukluk

GİRİŞ

Snijders Blok-Fisher sendromu (SNIBFIS; MIM #618604); global gelişim geriliği, hipotoni, değişken düzeyde bilişsel gerilik ve özellikle konuşma geriliği ile karakterize bir nörogelişimsel bozukluktur. POU3F3 ile ilişkisi henüz 2019 yılında Snijders Blok ve arkadaşları (2019) tarafından benzer nörogelişimsel bozukluğa sahip birbirinden bağımsız 19 hastanın bildirilmesi ile tanımlanmıştır. (1) Snijders Blok-Fisher sendromunda kraniyofasiyal bulgular arasında düz filtrum, düşük kulaklar, hipertelorizm, epikantal katlantılar, eğimli palpebral fissürler, periorbital dolgunluk, şaşılık ve kırıcılık kusurları gibi belirtiler görülebilir. Basık ve geniş burun köprüsü, bulböz burun ucu; açık ağız görünümü, dolgun dudaklar, oral motor fonksiyon bozukluğu bulunabilir. Ellerde geniş baş parmaklar, kısa parmaklar; ayaklarda pes kavus deformitesi gözlenebilir. Yenidoğan hipotonisi sıkça görülürken nörolojik olarak global gelişim geriliği, bilişsel gerilik, konuşma ve dil becerilerinde gerilik, uyku bozuklukları, nöbetler, beyin MR'ında beyin anormallikleri (miyelinizasyon gecikmesi, serebral atrofi, anormal korpus kallozum bulguları) tespit edilebilir. Davranışsal ve psikiyatrik belirtiler arasında otistik özellikler ve davranış bozuklukları yer almaktadır. Klinik değişken şiddette ve çoğunlukla de novo mutasyonlarla ilişkilidir. (2)

Burada polikliniğimize benzer bulgularla başvurmuş ve yapılan araştırmalar sonucu Snijders Blok-Fisher sendromu tanısı almış bir vaka, tipik ve atipik bulguları ile tartışılacaktır.

OLGU SUNUMU

Aralarında akrabalık olmayan sağlıklı bir Türk çiftin 20 aylık kız çocuğu kliniğimize sendromik değerlendirme yapılmak üzere sevk edilmiştir. Probandın normal prenatal döneminden sonra, miadında, normal spontan vajinal yolla doğduğu, sözel olarak normal doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresine sahip olduğu ebeveynleri tarafından bildirilmiştir. Doğum sırasında ve sonrasında asfiksi, sarılık ve hastane yatışı olmadığı öğrenilmiştir. Baş kontrolünün 6. ayda başladığı, desteksiz oturmasının ise 16,5 aylıkken gerçekleştiği iletilmiştir. Probandın kliniğimize ilk başvurusunda yürümesinin olmadığı, emekleme ve sıralamasının olduğu görülmüştür. Son 2-3 aydır tek kelime şeklinde konuşmasının olduğu söylenmiştir.

Yapılan tetkiklerinde transfontanel ve abdominal ultrasonografi, EEG sonuçlarında patolojik bulgu saptanmadığı, metabolik tetkiklerinin normal sonuçlandığı görülmüştür. Serebral MR incelemesinde ise solda daha belirgin olmak üzere lateral ventrikül gövde kesimlerinin hafif derecede genişlemiş olduğu raporunda belirtilmiştir.

Fizik muayenesinde vücut ağırlığı: 9600 gram (3-10P), boyu: 79 cm (10-25P), baş çevresi: 47,5 cm (50-75P) olan probandın hipotonik, kas gücünün zayıf, derin tendon reflekslerinin canlı olduğu görülmüştür. Ayrıca dar alın, sinofri, alında hipertrikozis, basık burun kökü, bulböz burun ucu, yüksek damak, çadır dudak, düşük kulak, tapered parmaklar ve umblikal herni izlenen diğer bulgular arasındadır.

YÖNTEM VE GEREÇLER

Hastanın daha önce dış merkezde karyotip, mikroarray, SMA MLPA, Prader Willi – Angelman MS MLPA ve Miyotonik Distrofi Tip 1 tekrar sayısı analizleri gerçekleştirildiği ve gerçekleştirilen analizlerde herhangi bir patolojik bulgu saptanmadığı öğrenilmiştir. Probanddan alınan periferik kan örneği ile Tüm Ekzom Dizileme (WES) analizi gerçekleştirilmiştir.

Yapılan WES analiz sonucunda;

POU3F3 (NM_006236.3):c.875del (p.Pro292ArgfsTer77) (Heterozigot)

ARID1A (NM_006015.6):c.4004+5G>A (Heterozigot)

BRAF (NM_004333.6):c.1673G>A (p.Arg558Gln) (Heterozigot) varyantları saptanmıştır.

Saptanan varyantları doğrulama ve kalıtımlarını tespit etme adına hem probanddan hem de ebeveynlerden Sanger dizi analizi gerçekleştirilmiştir. POU3F3 genine ait varyantın de novo; ARID1A genine ait varyantın aktif şikayeti olmayan, sağlıklı babadan paternal; BRAF genine ait varyantın ise aktif şikayeti olmayan, sağlıklı anneden kalıtıldığı tespit edilmiştir. Saptanan varyantlar ACMG kriterleri ile değerlendirildiğinde ARID1A ve BRAF genlerindeki varyantların “Klinik Önemi Bilinmeyen (VUS)” ve POU3F3 genindeki varyantın ise “Olası Patojenik” olarak sınıflandırıldığı görülmüş ve probandda Snijders Blok-Fisher sendromu tanısı kesinleştirilmiştir. (3)

TARTIŞMA

Snijders Blok-Fisher sendromu ilk olarak 2019 yılında tanımlanmıştır ve normal beyin gelişimi için gerekli bir proteini kodlayan POU3F3'ün işlev bozukluğundan kaynaklanır. (1,4) İlk bildirilen 19 hastada en sık görülen klinik bulgular gelişimsel gecikme, entelektüel yetersizlik, hipotoni, salya akması, düşük kulaklar; konuşma, görme ve uyku sorunları ile otizm spektrum bozukluklarıdır.

Mevcut çalışmada, akraba olmayan bir Türk çiftin kız çocuğunda POU3F3'te yeni bir heterozigot c.875del (p.Pro292ArgfsTer77) varyantı tespit edilmiştir. Mevcut olgunun klinik özellikleri Snijders Blok ve arkadaşları (2019) tarafından bildirilen diğer hastalara benzerlik göstermektedir. İlgili varyant ACMG kriterlerine göre "Olası Patojenik" olarak sınıflandırılmıştır.

Klinik verilerin incelenmesi, daha önce bildirilen 19 hastanın hepsinde ve burada sunulan probandda konuşma sorunlarının bulunduğunu göstermiştir. Probandda ayrıca gelişimsel gecikme, entelektüel yetersizlik, hipotoni ve değişken dismorfik özellikler bulunmaktadır. Birlikte ele alındığında, konuşma sorunları, gelişimsel gecikme ve entelektüel yetersizlik SNIBFIS'in temel bulguları gibi görünmektedir. Daha önce bildirilen vakaların bazılarında görülen nöbet ve uyku bozukluğu gibi nörolojik bulgulara olgumuzda rastlanmamıştır. Serebral MR inceleme raporunda solda daha belirgin olmak üzere lateral ventrikül gövde kesimlerinin hafif derecede genişlemiş olduğu belirtilmiş olsa da probandın daha önce beyin MR bulgularına rastlanan 7 vakadan daha iyi nöromotor gelişime sahip olduğu izlenmiştir. Ayrıca daha önce bildirilmiş c.366_367del (p.Trp122Cysfs*517) varyantına sahip vaka ile benzer şekilde alında hipertrikozis bulunması dikkat çekici bir durumdur. (1)

Tüm bunlara ek olarak mevcut çalışmada fizik muayenemizdeki umblikal herni bulgusunun literatürde yer alan hiçbir vakada bildirilmediği görülmüştür.

Probandın sonraki takiplerinde 2 yaş 7 aylıkken desteksiz ambule olabildiği görülmüş ve dermatolojik muayenesinde herhangi bir patoloji görülmediği öğrenilmiştir. Ayrıca 2 yaş 8 aylıkken kulak burun boğaz hastalıkları muayenesinde otoakustik emisyon (OAE) ve işitsel beyin sapı cevabı (ABR) testlerinden bilateral geçtiği bildirilmiştir.

Sonuç olarak bu çalışma, POU3F3 varyant spektrumunu genişletmekte ve SNIBFIS hastaları arasında genotip-fenotip korelasyonuna katkıda bulunmaktadır. Bu çalışmanın, hastalığın klinik şiddetindeki önemli farklılıkları anlama adına, klinisyenlere yardımcı olabileceğine inanıyoruz. Ancak, SNIFBIS'nin fenotipik spektrumunu tam olarak belirlemek için çok daha geniş araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

KAYNAKLAR

1.     Blok, L. S., Kleefstra, T., Venselaar, H., Maas, S., Kroes, H. Y., Lachmeijer, A. M., ... & Fisher, S. E. (2019). De novo variants disturbing the transactivation capacity of POU3F3 cause a characteristic neurodevelopmental disorder. The American Journal of Human Genetics, 105(2), 403-412.

2.     https://omim.org/clinicalSynopsis/618604 Erişim Tarihi: 09.09.2024

3.     Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., ... & Rehm, H. L. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in medicine, 17(5), 405-423.

4.     Castro, D. S., Skowronska-Krawczyk, D., Armant, O., Donaldson, I. J., Parras, C., Hunt, C., ... & Guillemot, F. (2006). Proneural bHLH and Brn proteins coregulate a neurogenic program through cooperative binding to a conserved DNA motif. Developmental cell, 11(6), 831-844.