Akademik Veri Yönetim Sistemi
57. Türk Pediatri Kongresi, İskele, Kıbrıs (Kktc), 22 - 26 Mayıs 2022, ss.408-412
SS-040
Biyolojik Ajan Tedavisi Alan Çocuk Hastaların Tüberküloz Riski Açısından Değerlendirilmesi
Yalçın Kara1 ,Mahmut Can Kızıl1 ,Tuğba Erem2 ,Merve İşeri Nepesov1 ,Nuran Çetin3 ,Aslı Kavaz Tufan3,Yusuf
Aydemir4 ,Zeren Barış4 ,Hilal Kaya Erdoğan5, Ömer Kılıç1 ,Tercan Us6 , Ener Çağrı Dinleyici7
1Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon, Eskişehir
2Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Eskişehir
3Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji, Eskişehir
4Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji ve Hepatoloji, Eskişehir
5Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji, Eskişehir
6Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji, Eskişehir
7Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Yoğun Bakım, Eskişehir
Amaç: TNF sitokini makrofajları uyararak ve çeşitli sitokin ve kemokin salınımını artırarak mikobakterilere
karşı immün yanıtta önemli rol oynar. Anti-TNF ilaçlar mikobakterilere karşı immün yanıtı azaltarak, tüberküloz
enfeksiyon riskini arttırırlar. Bu çalışmayla Anti-TNF ilaç kullanan hastalarda, tüberküloz gelişme
sıklığını araştırmayı amaçladık.
Yöntem ve Gereç: Çalışmaya Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Kliniğinde 2011-2021 yılları arasında Anti-TNF ilaç kullananan hastalar dahil edildi. Olguların klinik ve epidemiyolojik
özellikleri retrospektif olarak değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmaya Anti-TNF ilaç kullanan, 104 olgu dahil edildi. Olguların ortalama yaşı 13(2-18) yıldı. Olguların
62’si(%59) kız, 42’si(%41) erkekdi. Olguların 71’i(%68.3) Jüvenil Romatoit Artrit, 11’i(%10,6) Ülseratif
Kolit, 7’si(%6,7) Crohn, 6’sı(%5,8) Ankilozan Spondilit, 4’ü(%3,8) FMF, 1’i(%1) Behçet, 1’i(%1) PAN, 1’i(%1)
Psöriazis, 1’i(%1) Posterior Sklerit, 1’i(%1) Sarkoidoz sebebiyle takipliydi. . Olguların 71’i(%68,3) etanercept,
17’si(%16,3) infliksimab, 14’ü(%13,5) adalimumab, 2’si(%1,9) kanakinumab kullanıyordu. Anti-TNF ilaçla
birlikte olguların; 63’ü(%60,6) methotrexat, 8’i(%7,7) sistemik steroid, 4’ü(%3,8) salozoprin, 2’si (%1,9) siklofosfamid
kullanıyordu. Olguların kronik hastalığı ortalama 6,7 yıldır mevcuttu ve ortalama 4 yıldır Anti-TNF
ilaç kullanıyorlardı. Olguların tamamı BCG aşılıyken, 6’sında BCG skarı yoktu. Olguların tamamamına PPD
kondu; PPD yanıtı 82’sinde(%78,8) <5mm, 10’unda(%9,6) 5-10 mm, 6’sında(%5,8) 11-15 mm, 6’sında(%5,8)
>15 mm olarak ölçüldü. 17 olguya latent tüberküloz tanısıyla izoniazid(INH) proflaksisi 9 ay boyunca başlandı.
Proflaksi başlanan 17 olgudan, 4’ünde öksürük şikayeti olması üzerine, aktif tüberküloz açısından,
balgamda ARB, tüberküloz kültür, tüberküloz PCR ve 2’sine bilgisayarlı tomografi ile tetkik edildi. Olguların
hiçbirisinde aktif tüberküloz saptanmadı. INH proflaksisi alan 17 olgudan, 9’u etanercept, 5’i infliksimab,
3’ü adalimumab kullanıyordu. INH proflkasi kullanımı ile, Anti TNF ajan çeşidi arasında istatistiksel anlamlı
fark yoktu (p:0,32).
Sonuç: Anti-TNF ilaç kullanan olgular, tüberküloz riski açısından mutlaka aralıklı olarak, öykü, fizik muayene,
akciğer filmi ve PPD ile takip edilmelidir. Latent tüberküloz düşünülen hastalar uygun izonıazid proflaksisi
ile yakından takip edilmeli, böylece aktif tüberküloz gelişimi önlenebilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Anti-TNF , izoniazid , pediatrik , tüberküloz
Giriş: Tümör Nekrozis Faktör-alfa (TNF-alfa), birçok inflamatuar hastalığın patogenezinde önemli rol oynayan
proinflamatuar bir sitokindir. TNF-alfa çok sayıda sitokin ve kemokinin salınımını artırarak inflamasyon
bölgesine lenfositlerin migrasyonuna ve proliferasyonuna neden olur. Bu sayede granülom formasyonu
oluşur ve basiller yok edilemese bile bu yapı içine hapsedilerek çoğalmaları ve yayılmaları önlenir(1). Birçok
çalışmada başta Mycobacterium türleri olmak üzere Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides türleri, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, Candida albicans ve viral patojenlerin
kontrol altına alınmasında TNF-alfa’nın önemi gösterilmiştir(2).
TNF-alfa,birçok hastalıkta inflamasyonun patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle son yıllarda
TNF-alfa inhibitörleri, Jüvenil İdiopatik Artrit (JİA), Romatoit Artrit (RA), Psoriazis, Psoriatik Artrit, Crohn
409
Hastalığı, ve Ankilozan Spondilit (AS), Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF), Otoimmun Üveit, gibi birçok inflamatuvar
ve otoimmün hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde klinik olarak en sık kullanılan Anti-
TNF-alfa ajanlar; infliksimab, etanercept, adalimumab, golimumab ve sertalizumab pegol’dür(3). Anti-TNF
ajanlar inflamasyonu baskılayarak otoimmün hastalıklarda etkili olduğu gibi, granülom oluşumunu, nötrofil
ve makrofajların kemotaksisini ve sitokin salınımını önleyerek, başta tüberküloz olmak üzere, Histoplasma
capsulatum, Nocardia gibi granülomatöz enfeksiyonların riskini arttırır(1).
Tüberküloz, dünya nüfusunun üçte birini etkilediği düşünülen, bulaşıcı hastalık kaynaklı en sık ikinci ölüm
sebebi olan küresel bir halk sağlığı sorunudur. Birincil tutulum bölgesi çoğunlukla akciğerler olmasına
rağmen, diğer organ ve sistemler de etkilenebilmektedir. Anti-TNF tedavi alan hastalarda latent TB reaktivasyonu
riskinin 11-40 kata kadar arttığı bildirilmiştir. Buna dayanarak anti-TNF kullanımı ile ilgili kılavuzlar,
anti-TNF tedavi öncesi latent tüberküloz enfeksiyonu (LTBE) taranması, pozitif vakalarda izoniazid (INH)
profilaksisi önermektedir(4-7). Tarama sırasında hastalar medikal öyküleri, fizik muayene bulguları, tüberkülin
deri testi (TDT) ve/veya ile interferon-gama salınımı ölçümü (İGST) ve akciğer grafileri ile değerlendirilmelidir.
Aktif Tbc enfeksiyonu tespit edildiği anda TNF-alfa inhibitörü kullanımı kontrendikedir ve tedavi
sırasında tüberküloz gelişirse anti-TNF tedavinin hemen kesilmesi gereklidir. Biz bu çalışmayla, Anti-TNF
ilaç kullanan çocuk hastalarda, tüberküloz gelişme riskini ve takip ve tedavi protokollerini araştırmayı
amaçladık.
Materyal-Metod: Çalışmaya, Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Bölümünde, Ocak 2011 - Aralık 2021 tarihleri arasında takip edilen, Anti-TNF ve biyolojik ajan tedavisi alan
117 pediatrik olgu dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen olguların, klinik, epidemiyolojik özellikleri; primer
hastalık, kullanılan Anti-TNF ve immun süprese ajan ve süreleri, fizik muayene ve laboratuvar bulguları,
TDT, IGST, sonuçları, retrospektif olarak incelendi. Çalışma için Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıbbi
Etik Kurulu’ndan onay alındı (karar no:32-1542). Tüm olgular, tüberküloz açısından 3 ayda bir klinik ve fizik
muayene ile , 6 ayda bir akciğer filimi ile, yılda bir ise TDT testi ile takip edldi. TDT için Mantoux metodu
kullanıldı. Bu amaçla 5 ünite PPD ön kolun ulnar yüzüne intradermal olarak enjekte edilerek ve 48-72 saat
sonra endürasyonun transvers çapı ölçüldü. TDT sonucu yapıldığı dönemin güncel klavuz önerilerine göre
değerlendirildi. BCG aşısı olmayanlarda 5 mm ve üzeri, BCG aşılı olanlarda 10 mm ve üzeri endurasyon
pozitif kabul edildi. Reaksiyon vermeyen hastalarda test 10 gün sonra tekrarlanarak booster etkisi değerlendirildi.
İlk testten 6 mm daha büyük ya da 10 mm’nin üzeri sonuçlar pozitif kabul edildi TDT negatif olan
olgularda İGST testi yapıldı. LTBE tanısı konan olgulara koruma tedavisi için 9 ay izoniazid (INH) kullanıldı.
Bulgular; : Çalışmaya Anti-TNF ilaç kullanan, 115 olgu dahil edildi. Olguların ortalama yaşı 13(2-18) yıldı.
Olguların 66’sı(%57) kız, 49’i(%43) erkekdi. Olguların 76’sı(%66) Jüvenil Romatoit Artrit, 11’i(%9,6) Ülseratif
Kolit, 7’si(%6) Crohn, 6’sı(%5,2) Ankilozan Spondilit, 5’i(%4,3) FMF, 4’ü Psöriazis (%3,5) sebebiyle takipliydi(-
Tablo-1). Olguların 74’ü(%64,3) etanercept, 17’si(%14,8) infliksimab, 17’si(%14,8) adalimumab, 5’si(%4,3)
anakinra, 2’si(%1,7) kanakinumab kullanıyordu. Anti-TNF ilaçla birlikte olguların; 66’ü(%57,4) methotrexat,
11’u(%9,6) sistemik steroid, 4’ü(%3,5) salozoprin, 2’si (%1,7) siklofosfamid kullanıyordu. Olguların kronik
hastalığı ortalama 6,5 yıldır mevcuttu ve ortalama 4 yıldır Anti-TNF ilaç kullanıyorlardı. Olguların tamamı
BCG aşısının olduğunu beyan etti, fakat Olguların 6’sında BCG skarı yoktu. Olguların tamamına PPD kondu;
PPD yanıtı 89’unda(%77,4) <5mm, 11’inde (%8,7) 5-9 mm, 8’inde(%7,4) 10-14 mm, 7’sinde(%5,6) >15 mm
olarak ölçüldü .IGST testi 10 olguya yapıldı, birinde pozitif saptandı. 17 olguya latent tüberküloz tanısıyla
izoniazid(INH) proflaksisi 9 ay boyunca başlandı. Proflaksi başlanan 17 olgudan, 4’ünde öksürük şikayeti
olması üzerine, aktif tüberküloz açısından, balgamda ARB, tüberküloz kültür, tüberküloz PCR ve 2’sine bilgisayarlı
tomografi ile tetkik edildi. Olguların hiçbirisinde aktif tüberküloz saptanmadı. INH proflaksisi alan
17 olgudan, 9’u etanercept, 5’i infliksimab, 3’ü adalimumab kullanıyordu. INH profilaksi kullanımı ile, Anti
TNF ajan çeşidi ve süresi arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (p:0,32).
Tartışma: Anti-TNF ajanların, klinik kullanıma sunulmasıyla birlikte başta romatizmal hastalıklar olmak
üzere birçok otoinflamutuar hastalığın tedavisinde önemli ilerleme sağlanmıştır. Anti-TNF ilaçların yaygın
kullanılmasıyla, başta tüberküloz (TB) olmak üzere mikobakteri enfeksiyonları, bakteriyel, viral ve fungal
enfeksiyon riskıni arttırdığı bildirilmiştir. Özellikle tübeküloz prevalansının yüksek olduğu ülkelerde latent
tüberküloz enfeksiyonun reaktivasyonu anti-TNF tedavisi için önemli bir sorun teşkil etmektedir. Dünya
Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) raporunda Türkiye’de TB insidansının 16/100.000 olduğu bildirilmiş, TNF-α blokörü
biyolojik ajan kullanımında ise TB gelişme riskinin 10-20 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir(3,5). Güncel
410
olarak ise Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu tarafından 2016 yılında Anti-TNF Tedavi Kullanan
Hastalarda Tüberküloz Rehberi yayımlanmıştır. Buna göre; TNF-alfa inhibitörü tedavisi kararı alınan tüm
hastalara, tedavi öncesi, TDT ya da IGST ile LTBE taraması yapılmaktadır(4). Bizim çalışmamızda 115 olgunun
, 17’sinde(%14,8) LTBE saptanmıştır. Benzer şekilde Kılıç ve ark. ülkemizde Anti-TNF alan 144 çocukla
yaptıkları bir çalışmada da, LTBE oranını %4,8 olarak bildirmişlerdir(8). Girit ve ark. ise 57 olguyla yaptıkları
çalışmalarında, tedavi öncesi LTBE oranını %28,1 olarak bildirmişlerdir(9).
Anti-TNF tedavi alan hastalarda, LTBE taramasının hangi yöntemle yapılacağı ve özellikle TDT için cut-off
değerinin kaç alınması gerektiğiyle ilgili farklı kılavuzlarda farklı öneriler mevcuttur. 2017 yılında yayınlanan
American Thoracic Society guideline’da TDT için cut-off değeri ≥5 mm olarak öneriler iken, The
Tuberculosis Network European Trials Group konsensüs raporunda cut-off değeri ≥10 mm olarak önerilmiştir(
10,11). Ülkemizde Romatizma Araştırma ve Eğitim Derneği (RAED) ise erişkin ve çocuklar için TDT
cut-off değerini 5 mm olarak önermiştir(12). Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu tarafından son
güncellenen Anti-TNF Tedavi Kullanan Hastalarda Tüberküloz Rehberinde ise BCG aşısı olan çocuk hastalar
için cut-off değeri ≥10 mm, aşısızlar için ≥5 mm olarak önerilmiştir. Eşlik eden romatizmal ve otoimmun
hastalığın ve eş zamanlı kullanılan diğer immunsupresyon yapan ilaçlarında tüberküloz gelişimınde
ve LTBE için kullanılan TDT ve IGST sonuçlarını etkileyebileceği belirtilmiştir(4). Bizim çalışmamızda tüm
olgular oncelikli olarak TDT ile taranmış olup, BCG aşılı olanlarda cut-off değeri ≥10 mm, aşısızlar için ≥5
mm olarak alınmıştır. LTBE tanısı ile INH proflaksisi başlanan 17 olgudan, 15’nin TDT değeri ≥10 iken, 1
olguda(patient13) TDT:5 mm 1 olguda(patient16), TDT:1 mm idi. TDT:5 mm olan olgunun BCG skarı olmaması
ve TDT:1 mm olan olgunun eş zamanlı çalışılan IGST testinin pozitif olması üzerine, 2 olguya da
INH proflaksisi 9 ay boyunca verildi.
Anti-TNF tedavi alan hastaların, aktif tüberküloz gelişmesi riski açısından, birçok farklı ülke ve merkezlerde
yapılan çalışmalarda, farklı oranlar bildirilmiştir. Kılıç ve ark. Anti-TNF tedavi alan 144 pediatrik hastadan,
1 inde (%0,69) tüberküloz geliştiğini bildirmişlerdir(8). Benzer şekilde, tüberküloz gelişme oranını; Çağatay
ve arkadaşları %0,85, Hanta ve ark. %1,5 olarak bildirmişlerdir(13,14). Bu çalışmaların aksine Girit ve ark.
ile Kurt ve ark. ise Anti-TNF alan hastaların hiçbirinde tüberküloz gelişmediğini bildirmişlerdir(9,15). LTBE
için profilaksinin yararını irdeleyen çalışmalarda çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Börekçi ve arkadaşlarının
çalışmasında anti-TNF tedavi alan olgularda TB gelişimi, INH profilaksisi alan ve almayan gruplar arasında
anlamlı farklılık göstermemiştir(16).Kaptan ve arkadaşlarının çalışmasında Anti-TNF tedavi alan 389
olgunun 7’sinde aktif tüberküloz gelişmiş olup, tüm olguların INH proflaksisi aldıklarını bildirmişlerdir(17).
Noguera-Julian ve ark. yaptıkları çok merkezli bir çalışmada ise, tüberküloz gelişen 19 olgudan, 15’nin
LTBE açısından önceden tarandığı, 1 olgunun ise INH proflaksisi altında olduğunu bildirmişlerdir(18). Bizim
çalışmamızda ise, 17 olgu LTBE için INH proflaksısı almasına rağmen, hiçbir hastamızda aktif tüberküloz
gelişmedi. Çalışmamızda TB gelişen olgu olmaması tüm olguların LTBE için uygun şekilde taranmasına ve
gerekli olgularda hasta uyumu sağlanarak INH profilaksisi uygulanmasının TB riskini azaltmasına bağlanmıştır.
Önceki çalışmalarda, primer hastalığın ve Anti-TNF ajanın çeşidi ve süresinin, tüberküloz gelişme riskinin
farklı olduğu gösterilmiştir. İngiltere’de Anti-TNF tedavisi almış olan 10.000 hastanın TB insidansının değerlendirildiği
bir calışmada adalimubab (144/100.000) ve infliksimab (136/100.000) tedavileri sırasında
TB gelişiminin etanersepte (39/100.000) gore daha yuksek olduğu gosterilmiştir. Etanercept tedavisi
başlandıktan sonra ortalama 13,6 ay, infiliximab ve adalimubab tedavisi başlandıktan sonra ise sırasıyla
5,5 ay ve 18,5 ay icinde aktif TB görülebilmektedir(19).Bu da infiliximab’ın M.tuberculosis’in hucre icinde
oldurulmesinde rol alan efektor hafıza CD8+T hucrelerinin granulizin eksprese eden CD45RA+ alt gruplarını
ortadan kaldırması etkisine de bağlıdır(20). Başka bir çalışmada ise, kronik hastalık ve TDT yanıtı değerlendirilmiş,
en düşük yanıt RA görülürken, En yüksek yanıt ise AS de görülmüştür(21). Bizim çalışmamızda
aktif tüberküloz gelişen hastamız yoktu. LTBE sebebiyle INH proflaksisi alan, 4 hastada tüberküloz açısından
şüpheli semptomları olması üzerine yapılan aktıf tüberküloz taramasında, ARB, tüberküloz kültür ve
radyolojik bulguları normal olarak değerlndirldi. Çalışmamızda TDT yanıtı ile, kronık hastalık ve süresi ile
kullanılan Anti-TNF ajan arasında ilişki saptanmadı.
Çalışmamızın başlıca kısıtlılıkları; olgu sayısının kısıtlı olması, çalışmanın retrospektif olması sebebiyle
hasta takıbı ile ılgılı sınırlı bilgilere ulaşılabılmesi, olguların büyük bir kısmına Quntiferon testi yapılamamasıdır.
411
Sonuç olarak; Anti-TNF tedavi alması planlanan tüm hastalar mutlaka, tüberküloz açısından taranmalıdır.
Tedavi başlangıcında saptanmasa da, tedavi süresince, güncel klavuzlar ışığında; temas öyküsü, semptom,
fiziık muayene, akciğer filmi ve TDT/IGST ile düzenli olarak tüberküloz taramasına devam edilmelidir.
Kaynakça
1. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of
action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008 Feb;117(2):244-79.
2. Philips JA, Ernst JD. Tuberculosis pathogenesis and immunity. AnnuRev Pathol. 2012; 7:353-84. 9. Raychaudhuri
S. P., Nguyen C. T., Raychaudhuri S. K., Gershwin M. E. Incidence and nature of infectious disease
in patients treated with anti-TNF agents. Autoimmun Rev. 2009;9(2):67-81.
3. Taylor PC. Tumor necrosis factor-blocking therapies. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt
ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Mosby, Elsevier; 2015:492–510.
4. Turkish Ministry of Health, Public Health Institution of Turkey, Tuberculosis Guide for Patients Using
Anti-TNF, Ankara, 2016.
5. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS recommendations for assessing risk and
for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-alpha
treatment. Thorax. 2005;60(10):800-805.
6. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society.
MMWR Recomm Rep. 2000;49(RR-6):1-51.
7. Steigerwald KA, Ilowite NT. Novel treatment options for juvenile idiopathic arthritis. Expert Rev Clin
Pharmacol 2015; 8:559–73. 4.
8. Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-TNF-α agents
for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int. 2012 Sep;32(9):2675-
9. doi: 10.1007/s00296-011-2030-8. Epub 2011 Jul 26. PMID: 21789614.
9. Girit S, Ayzit Atabek A, Şenol E, KoÇkar Kizilirmak T, Pekcan S, GÖktaŞ Ş, Öktem S, KasapÇopur Ö,
ÇokuĞraŞ H. Screening for Latent Tuberculosis in Children With Immune-mediated Inflammatory Diseases
Treated With Anti-tumor Necrosis Factor Therapy: Comparison of Tuberculin Skin and T-SPOT Tuberculosis
Tests. Arch Rheumatol. 2019 Jun 25;35(1):20-28. doi: 10.5606/ArchRheumatol.2020.7294. PMID:
32637916; PMCID: PMC7322294.
10. Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American Thoracic
Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical
Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis 2017;64:e1-e33.
11. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, Rieder HL, Ehlers S, Milburn HJ, et al. The risk of tuberculosis
related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J
2010;36:1185-206.
12. Keser G, Direskeneli H, Akkoç M, et al. II. RAED ConsensusMeeting Report. May 7,2005, Izmir.
13. Cagatay T, Aydin M, Sunmez S, et al. Follow-up results of 702 patients receiving tumor necrosis factor-
alpha antagonistsand evaluation of risk of tuberculosis. Rheumatol Int2010;30:1459-63.
14. Hanta I, Ozbek S, Kuleci S, Kocabas A. The evaluation of latent tuberculosis in rheumatologic diseases
for anti TNFTherapy: Experience with 192 patients. Clin Rheumatol
2008;27:1083-6.
15. Kurt, O. K., Kurt, B., Talay, F., Tug, T., Soy, M., Bes, C. et al. Intermediate to long-term follow-up results of
INH chemoprophylaxis prior to anti-TNF-alpha therapy in a high-risk area for tuberculosis. Wien Klin Wochenschr.
2013;125(19-20):616-620.
16. Borekci, S., Atahan, E., Demir Yilmaz, D., Mazıcan, N., Duman, B., Ozguler, Y. et al. (2015). Factors affecting
the tuberculosis risk in patients receiving anti-tumor necrosis factor-α treatment. Respiration; international
review of thoracic diseases, 2015;90(3), 191–198.
412
17. Kaptan, Y., Suner, A., Taş, M. N., Oksel, F., Aksu, K., Sayiner, A. Tuberculosis despite latent infection screening
and treatment in patients receiving TNF inhibitor therapy. Clin Rheumatol. 2021;40(9):3783-3788.
18. Noguera-Julian A, Calzada-Hernández J, Brinkmann F, et al. Tuberculosis Disease in Children and Adolescents
on Therapy With Antitumor Necrosis Factor-ɑ Agents: A Collaborative, Multicenter Paediatric Tuberculosis
Network European Trials Group (ptbnet) Study. Clin Infect Dis. 2020 Dec 17;71(10):2561-2569.
doi: 10.1093/cid/ciz1138. PMID: 31796965.
19. Dixon, W. G., Hyrich, K. L., Watson, K. D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid
arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics
Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010;69(3):522-528.
20. Miller EA, Ernst JD. Anti-TNF immunotherapy and tuberculosis reactivation: another mechanismrevealed.
J Clin Invest 2009; 119: 1079-1082.
21. Jolanta Paluch-Oleś, Agnieszka Magryś. Identification of latent tuberculosis infection in rheumatic
patients under consideration for treatment with anti-TNF-α agents. Arch Med Sci 2013;9,1:112-117.