Çölyak hastalığında osteopontin mukozal atrofi ve osteoporozu öngörmede bir belirteç olabilir mi?


Atasoy Kütri M., Aydemir Y., Barış Z.

57. Türk Pediatri Kongresi, İskele, Cyprus (Kktc), 22 - 26 May 2022, pp.592-595

  • Publication Type: Conference Paper / Summary Text
  • City: İskele
  • Country: Cyprus (Kktc)
  • Page Numbers: pp.592-595
  • Eskisehir Osmangazi University Affiliated: Yes

Abstract

SS-101

Çölyak Hastalığında Osteopontin Mukozal Atrofi ve Osteoporozu Öngörmede Bir Belirteç Olabilir mi?

Merve ATASOY KÜTRİ1, Yusuf AYDEMİR2, Zeren BARIŞ2

1Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

2Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dalı

GİRİŞ

Çölyak hastalığı (ÇH) buğday, arpa ve çavdarda bulunan gluten ile aktive olan kronik, immün aracılı enteropati

olarak tanımlanır. Genetik olarak duyarlı bireylerde, çevresel faktörlerin de etkisiyle, glutenle karşılaşma

sonrası herhangi bir yaşta ortaya çıkabildiği bilinmektedir (1).

1900’lerden önce hastalığın nadir bir hastalık olduğu, sadece çocukları etkilediği ve Batı Avrupa’ya sınırlı

olduğu görüşü kabul edilmekteydi. Ancak, yapılan çalışmalar sonucunda, gelişen tanı ve tarama testleri ile

hastalığın tüm dünyayı etkilediği ve her yaşta görülebildiği ortaya çıkmıştır. 2015 yılında yapılan küresel bir

seroprevalans çalışmasında, hastalığın tüm dünyadaki ortalama seroprevalansının %1,4 olduğu görülmüştür

(2).

Klasik olarak karın ağrısı, karın şişliği, ishal, malabsorbiyon bulguları ve kilo kaybı gibi belirtilerle seyreder.

Ancak, hastalar ÇH’nin neden olduğu boy kısalığı, osteoporoz, tedaviye dirençli demir eksikliği anemisi

(DEA) ve karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik gibi bulgularla da başvurabilir. Hiç bir bulgu olmadan Tip

1 Diyabetes Mellitus (DM), Hashimato tiroiditi ve diğer otoimmün hastalığa sahip bireylerde tarama sırasında

tanı alan hastalar da mevcuttur (3).

Tanıda ÇH’den şüphelenmek esastır. Biyopsi günümüzde hala tanıda altın standart olarak kabul edilmektedir.

Avrupa Çocuk Gastroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme Derneği (ESPGHAN) tanı kriterlerine göre biyopsiye

gerek duyulmadan da ÇH tanısı konulabilmektedir. Tanıda en duyarlı ve özgül testler doku transglutaminaz

İmmünglobulin A (dTG IgA) ve anti endomisyum antikordur (EMA) (4)IgA AGA in 12/211 (6%. Test

sonuçları biyopsisiz tanı kriterlerini karşılamadığında ince bağırsak (İB) biyopsisi yapmak gerekir (3). Biyopsi

materyallerinin histopatolojik incelemesinde İB mukozasında intraepitelyal lenfosit (İEL) artışı, kript

hiperplazisi ve villus atrofisi görülür. (5,6).

Çölyak hastalığının etyolojisi halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Genetik faktörlerin yanında çevresel

faktörlerin de ÇH gelişmesinde etkin olduğu bilinmektedir. İnce bağırsak mukozasındaki epitelin hasarlanarak

geçirgenliğin artması hastalığın gelişimindeki ilk basamak olarak kabul edilmektedir (7). Bağırsak

mukozasının geçirgenliğindeki artışa neden olan bu hasar, glutene maruziyet durumunda, glutenin mukozal

bariyer içine girerek, inflamasyonu tetiklemesine neden olur (8).

Bir inflamatuvar belirteç olan Osteopontin (OPN) ilk olarak kemik dokuda tanımlanmıştır (9)pH 6. Two

sialoproteins (I and II. Yapılan çalışmalarda kemik dokunun yanında tüm vücut sıvılarında bulunduğu gösterilmiştir.

Bu dokular arasında kas hücreleri, intestinal epitel hücreleri, beyin, böbrek, endotel dokusu, vücut

sıvıları (anne sütü, tükürük, idrar, ter, safra ve pankreas salgıları) sayılabilir. Osteopontin üretimindeki

uyarıcı mekanizmalar tam olarak anlaşılamamakla birlikte vücutta birçok önemli süreçte yer almaktadır.

Bu süreçler arasında hücre canlılığının sürdürülmesi, inflamasyon, yara iyileşmesi, malignite gelişimi, otoimmünite

sayılabilir (10,11)relapsing inflammatory disease, caused by environmental and genetic factors,

which lead to immunological abnormalities. Osteopontin (OPN. Neumann ve arkadaşları inflamatuvar bağırsak

hastalığı (İBH) modeli oluşturulan hayvanlarda, yüksek OPN düzeylerinin akut kolit bulgularıyla ilişkili

olduğunu göstermiştir (12).

Birçok inflamatuvar belirtecin rol oynadığı ÇH patogenezinde şu ana dek OPN düzeyleri ile ilgili yapılmış

çalışma bulunmamaktadır. Bu durumdan yola çıkarak çalışmamızda yukarıda belirtilen bilgiler ışığında,

OPN düzeyinin inflamatuvar gastrointestinal hastalıklarda önemli bir molekül olabileceğini düşünerek serum

düzeyinin ÇH’de belirlenmesini ve klinik, histopatolojik ve laboratuvar bulgularıyla ilişkisini incelemeyi

amaçladık.

593

GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışmaya ÇH tanısı alan 2-18 yaş arası hastalar çalışmaya alındı. Çölyak hastalarından tanı anında rutin

kanları alınırken ek olarak 2 ml serum örneği alınıp, santrifüj edilerek -20 ˚C’de, OPN düzeyleri çalışılana

kadar saklandı. Hastaların yaş, cinsiyet, başvuru şikayeti, intestinal ve ekstraintestinal belirtileri, fizik

muayene bulguları, laboratuvar değerleri, çölyak serolojileri, endoskopik inceleme bulguları, histopatolojik

değerlendirme sonuçları arşivden kaydedildi. Çölyak hastalığına eşlik eden ek bağırsak patolojisi bulunan,

bilinen başka inflamatuvar hastalığı olan, otoimmün hastalığı (Hashimoto tiroiditi, Tip1 DM) olan veya tanı

anında enfeksiyon bulgusu olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

Genel Pediatri polikliniğine başvuran ve bilinen herhangi bir kronik, inflamatuvar hastalığı ve enfeksiyonu

olmayan, hasta grubu ile benzer yaş ve cinsiyette çocuklar sağlıklı kontrol grubuna dahil edildi. Boy, kilo,

yaş, cinsiyet gibi demografik özellikleri kaydedildi.

BULGULAR

Osteopontin düzeyi ortancası hasta grubunda 10,41 (9,3-13,5) ng/mL iken, kontrol grubunda 9,42 (7,6-

10,2) ng/mL olarak bulundu. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p<0,001).

Hasta grubunda toplamda 12 (%33,3) hastada osteoporoz olduğu görüldü. Kemik mineral dansitesi sonuçları

ile OPN düzeyleri arasındaki ilişkiye bakıldığında, osteoporozu olan hastalar ile KMD z skoru normal

olan hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (20,7 vs 9,87, p=0,006). Osteoporozu tahmin

etmede OPN düzeyleri için cut off değeri 10,74 ng/ml olarak bulundu. Bu değerin üzerinde olan OPN

seviyeleri %66,6 duyarlılık ve %66,7 özgüllükle osteoporoz göstergesi olarak bulundu. Eğrinin altında kalan

alan (AUC) 0,78 istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,006). Pozitif öngörü değeri %50 ve negatif öngörü

değeri %80 olarak hesaplandı.

Tüm hastaların tanı anında Marsh-Oberhuber Sınıflamasına göre Tip 3c olarak değerlendirildiği görüldü.

Tip 3a olan 13 hasta, Tip 3b olan 4 hasta ve Tip 3c olan 19 hasta bulunmaktaydı. OPN düzeyi ile Marsh-Oberhuber

sınıflaması arasındaki ilişkiye baktığımızda; Marsh Tip 3a olan 13 hastanın OPN ortancası 9,53

(9,3 – 10,42) ng/mL, Marsh Tip 3b olan 4 hastanın 9,78 (8,62 – 15,28) ng/mL ve Marsh Tip 3c olan 19

hastanın ise 11,51 (9,88 – 19,75) ng/mL olduğu görüldü. Marsh Tip 3a ve 3c arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir fark vardı (p=0,032). Marsh Tip 3b olan sadece 4 hasta olduğundan hasta sayısı azlığından

kaynaklı anlamlı istatistiksel analiz yapılamadı. Marsh Tip 3a ve Tip 3b olan hastalar bir grup olarak alınarak

Tip 3c olan hastalarla karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu görüldü

(p=0,027).

TARTIŞMA

Osteopontin, vücutta birçok inflamatuvar süreçte rol olan bir glikofosfoproteindir. Normal dokuda belirli

bir miktarda bulunan OPN’nin, inflamasyon bölgelerinde belirgin bir şekilde arttığı gösterilmiştir (13).

Hücre içi OPN’nin, Th17 aracılığıyla IL-17 artışına neden olduğu ve bu nedenle otoinflamatuvar süreçlerde

rol oynadığı bilinmektedir (14). Literatür tarandığında ÇH’de OPN düzeylerinin araştırıldığı bir çalışma

bulunmadığı görülmüştür. Çalışmamızda ÇH tanısı olan hastaların kontrol grubuna oranla istatistiksel

olarak anlamlı derecede daha yüksek OPN düzeyine sahip olduğunu görülmektedir. Bu yükseklik ÇH’nin

otoinflamatuvar bir hastalık olması ve daha önceki çalışmalarda, birçok otoimmün hastalıkla birlikteliği

gösterilen OPN’nin ÇH’deki inflamasyonla ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

İlk olarak kemik dokudan tanımlanmış olan OPN’nin azalmış kemik yoğunluğu ile ilişkili olduğu bilinmektedir

(15). Saki ve arkadaşlarının Tip 1 DM tanısı olan çocuklarda yapmış olduğu bir çalışmada, düşük

KMD Z skoru ile OPN seviyesinin yakından ilişkili olduğu, KMD Z skoru düştükçe OPN düzeylerinin up-regüle

olduğu gösterilmiştir (16). Bizim çalışmamızda literatüre benzer şekilde azalmış kemik yoğunluğu

ile OPN arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu görülmektedir.

İBH ve OPN ilişkisini inceleyen Mishima ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada İBH ve OPN arasında pozitif

korelasyon olduğu gösterilmiştir (17). Aizawa ve arkadaşları tarafından yapılmış olan bir başka çalışmada

İBH ve OPN arasında ilişki olduğu ortaya konulmuş ve aynı zamanda proktokolektomi yapılan hasta

grubunda, hastalık aktivitesinin azalmasına bağlı olarak OPN seviyelerinin de düştüğü gözlemlenmiştir.

Bu durum OPN’nin inflamasyon bölgesinden üretilmekte olduğunu düşündürmüştür (18). Çalışmamızda

Marsh 3a ve 3b birlikte alınarak Marsh 3c ile karşılaştırıldığında, OPN düzeyleri arasında istatistiksel olarak

594

anlamlı bir fark görülmektedir. Bu durum ÇH’nin neden olduğu intestinal inflamasyon şiddeti arttıkça, OPN

düzeyinin de artıyor olabileceğini düşündürmektedir.

SONUÇ

Sonuç olarak; vücutta birçok süreçte görev yapan ve daha önce yapılan çalışmalarla inflamasyon durumunda

düzeyinin arttığı gösterilmiş olan OPN’nin, ÇH’de düzeyinin arttığı ilk kez çalışmamızda

gösterilmiştir. Kontrol grubuna oranla hasta grubunda daha yüksek olan OPN seviyelerinin, ÇH’de görülen

bağırsak inflamasyonuna bağlı yükseldiği düşünülmüştür. Bunun yanında kemikteki mineralizasyonun

düzenlenmesinde önemli görevi olan OPN’nin; osteoporozun eşlik ettiği Çölyak hastalarında düzeyinin

daha da arttığıı ilk kez çalışmamızda gösterilmiştir. Bu bilgiye dayanarak Çölyak hastalarında osteoporozu

saptamak için KMD’nin rutin kullanımı yerine, yüksek OPN düzeyleri olanları risk grubu olarak belirleyip,

bu grupta KMD ölçümü yapılabilir. Marsh-Oberhuber sınıflamasına göre atrofinin derecesi arttıkça

OPN düzeyinin anlamlı olarak yükseldiğini gösteren çalışmamıza dayanarak, OPN’nin ÇH’de inflamasyon

derecesini gösterecek bir biyobelirteç olarak kullanılabileceği düşünülebilir. Ancak, tüm bu konularda kullanılabilmesi

için remisyondaki hastaları da içeren daha geniş katılımlı ve daha fazla sayıda çalışmaya

ihtiyaç vardır.

KAYNAKLAR

1. Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. Integration of Genetic and Immunological Insights into a

Model of Celiac Disease Pathogenesis. Annu Rev Immunol. 23 Nisan 2011;29(1):493-525.

2. Catassi C, Rätsch I-M, Fabiani E, Rossini M, Coppa GV, Giorgi PL, vd. Coeliac disease in the year

2000: exploring the iceberg. The Lancet. Ocak 1994;343(8891):200-3.

3. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, Kurppa K, Mearin ML, Ribes-Koninckx C, vd. European Society

Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease

2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. Ocak 2020;70(1):141-56.

4. Bürgin-Wolff A, Gaze H, Hadziselimovic F, Huber H, Lentze MJ, Nusslé D, vd. Antigliadin and antiendomysium

antibody determination for coeliac disease. Arch Dis Child. Ağustos 1991;66(8):941-7.

5. Sulkanen S, Halttunen T, Laurila K, Kolho K-L, Korponay-Szabó IR, Sarnesto A, vd. Tissue transglutaminase

autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology.

Aralık 1998;115(6):1322-8.

6. Mothes, T. (2007). Deamidated Gliadin Peptides as Targets for Celiac Disease‐Specific Antibodies.

Advances in Clinical Chemistry. 2007;35–63.

7. Prince HE. Evaluation of the INOVA Diagnostics Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Kits for

Measuring Serum Immunoglobulin G (IgG) and IgA to Deamidated Gliadin Peptides. Clin Vaccine Immunol.

Ocak 2006;13(1):150-1.

8. Sugai E, Vázquez H, Nachman F, Moreno ML, Mazure R, Smecuol E, vd. Accuracy of Testing for

Antibodies to Synthetic Gliadin–Related Peptides in Celiac Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. Eylül

2006;4(9):1112-7.

9. Franzén A, Heinegård D. Isolation and characterization of two sialoproteins present only in bone

calcified matrix. Biochem J. 15 Aralık 1985;232(3):715-24.

10. Kaleta B, Lachota M, Łukaszkiewicz J, Woźniacka A, Bogaczewicz J. Osteopontin Gene Polymorphisms

rs1126616 C>T and rs1126772 A>G are Associated with Atopic Dermatitis in Polish Population.

Appl Clin Genet. 05 Ekim 2021;14:417-25.

11. Uede T. Osteopontin, intrinsic tissue regulator of intractable inflammatory diseases: Osteopontin,

cytokine or matrix protein? Pathol Int. Mayıs 2011;61(5):265-80.

12. Neuman MG. Osteopontin Biomarker in Inflammatory Bowel Disease, Animal Models and Target

for Drug Discovery. Dig Dis Sci. Haziran 2012;57(6):1430-1.

13. Lindahl G, Rzepecka A, Dabrosin C. Increased Extracellular Osteopontin Levels in Normal Human

595

Breast Tissue at High Risk of Developing Cancer and Its Association With Inflammatory Biomarkers in situ.

Front Oncol. 2019;9.

14. Przepiórka-Kosińska J, Bartosińska J, Raczkiewicz D, Bojar I, Kosiński J, Krasowska D, vd. Serum

concentration of osteopontin and interleukin 17 in psoriatic patients. Adv Clin Exp Med. 28 Şubat

2020;29(2):203-8.

15. Kruger TE, Miller AH, Godwin AK, Wang J. Bone Sialoprotein and Osteopontin in Bone Metastasis

of Osteotropic Cancers. Crit Rev Oncol Hematol. Şubat 2014;89(2):330-41.

16. Saki F, Sheikhi A, Omrani G, Karimi H, Dabbaghmanesh M, Mousavinasab S. Evaluation of Bone

Mineral Density in Children with Type I Diabetes Mellitus and Relationship to Serum Levels of Osteopontin.

Drug Res. Eylül 2017;67(09):527-33.

17. Mishima R, Takeshima F, Sawai T, Ohba K, Ohnita K, Isomoto H, vd. High Plasma Osteopontin Levels

in Patients With Inflammatory Bowel Disease. J Clin Gastroenterol. Şubat 2007;41(2):167-72.

18. Komine-Aizawa S, Masuda H, Mazaki T, Shiono M, Hayakawa S, Takayama T. Plasma Osteopontin

Predicts Inflammatory Bowel Disease Activities. Int Surg. Ocak 2015;100(1):38-43.