Frontotemporal lobar dejenerasyon spektrumunda C9orf72 geni GGGGCC heksanükleotid tekrar artışları ile fenotipik çeşitliliğin karşılaştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, TIBBİ GENETİK ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2017

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: EBRU ERZURUMLUOĞLU

Danışman: SEVİLHAN ARTAN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

FTLD; klinik, patolojik ve genetik olarak heterojen progresif beyin hastalıkları grubunu tanımlamaktadır. Familyal ALS ve FTD'nin major sebebi olarak C9orf72 geninde patojenik >30 heksanükleotid (GGGGCC) tekrar artışları tanımlanmıştır.Çalışmamızda; FTLD spektrumunda C9orf72 GGGGCC tekrar artışlarının Türk olgularda frekansının belirlenmesi ve bu tekrar artışlarının fenotip üzerindeki etkilerinin saptanması amaçlanmıştır. FTLD spektrumundan tanı alan ve MAPT,PGRN,CHMP2B,VCP,TARDBP,FUS genlerinde patojenik bir mutasyon saptanmamış 100 olgu ve 100 sağlıklı kontrol bireyinde heksanükleotid tekrar sayıları RP-PCR (repeat primed PCR) ve sizing-PCR yöntemleri kullanılarak belirlenmiştir.Olgularımızın %67'si sporadik, %33'ü ailesel olarak sınıflanmış ve sporadik olguların hiçbirinde patojenik tekrar artışı saptanmamıştır.Ancak ailesel bir olguda (1/33) patojenik aralıkta (>30) tekrar saptanmıştır. Olgu ve kontroller arasında tekrar sayıları istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.Olgularımızın %4'ünde orta derece (20-30) tekrar saptanmıştır.Psikotik belirtilere sahip hastalarda orta/patojenik tekrarların baskınlığı görülmüştür.Çalışmamız Türkiye FTLD spektrumu için C9orf72 GGGGCC tekrar artış frekansının ve klinik üzerindeki etkisinin değerlendirilmesine yönelik bilgimiz dahilindeki ilk çalışmadır.Çalışmamız sonucunda patojenik tekrar artışlarının Türkiye FTLD olgularında çok yaygın görülmediği ancak orta derece tekrarların FTLD için artmış bir risk faktörü olabileceği ya da bir modifiye edici gen olarak görev yapabileceği düşünülmektedir. Bunun yanı sıra psikotik semptomlarla orta/patojenik tekrar artışlarının korelasyonunun prognostik açıdan önemli olabileceği düşüncesindeyiz.Sonuç olarak, Türk FTLD hastalarında C9orf72 GGGGCC ekspansiyon frekansı için yeni veriler elde edilmiştir.Ancak,C9orf72 ekspansiyon frekansının kesin olarak saptanması için verilerimiz Türk popülasyonundaki farklı etnik grup FTLD hastalarında daha ileri çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. Orta derece tekrar içeren bireylerde yapılacak metilasyon, ekspresyon ve postmortem çalışmalar C9orf72 geninde bu tekrarların patojenik etkisi hakkında bilgi verici olacaktır.Ayrıca bu artışlar etrafındaki indellerin belirlenmesi ve ortak yöntemlerin kullanılması C9orf72 popülasyon frekanslarının gerçek oranını belirlemede daha etkili olacaktır.